Neurocasos del usuario

  DYT 1 es la causa más frecuente de distonía  generalizada primaria. Fue descrita por primera vez por Oppenheim en 1911. Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante con penetrancia baja (entorno al 30%) (1). En 1997 se identificó la mutación causal de la mayoría de los casos: la deleción de un triplete GAG en el exón 5 del gen DYT 1/ TOR1A, que codifica para una proteína llamada TorsinA, cuya función no ha sido todavía completamente esclarecida.

  Desde un punto de vista fenotípico suele manifestarse en la infancia, con posturas anómalas que comienzan en una extremidad (usualmente en una pierna); en poco tiempo el fenómeno distónico tiende a generalizarse y afectar al resto de extremidades, con relativo respeto de la región craneocervical.

  El interés del caso radica en la atípica expresión clinica de la DYT 1  en nuestro paciente, en el que se presentó como una distonía focal de inicio relativamente tardío, sin generalización posterior. Resulta también llamativa la variabilidad fenotípica dentro de una misma familia.

  No se conocen bien los factores que determinan la baja penetrancia y la variabilidad fenotípica de este trastorno monogénico. Se cree que variantes genéticas en el alelo no mutado podrían modificar el riesgo de desarrollo de distonía. (2). Factores ambientales como la profesión del sujeto podrían también influir en la expresión fenotípica, en el caso, por ejemplo, del desarrollo de una distonía ocupacional. Recientemente se han descrito en portadores sanos mediante técnicas neurofisiológicas anomalías en el procesamiento sensorial (3) (4) y sutiles alteraciones en la corteza motora y los ganglios basales evidenciados mediante neuroimagen funcional (5) (6).

  Se cree que la presencia de la mutación DYT 1 da lugar a un endofenotipo caracterizado por un procesamiento sensorimotor anómalo que predispone a un riesgo de desarrollar distonía; este riesgo estaría modulado por otros factores genéticos y ambientales que darían cuenta de la penetrancia incompleta y de la variabilidad fenotíopica. (7).

  Cada vez son más frecuentes en la literatura los casos de expresión clínica atípica de la mutación DYT 1, ya sea por inicio tardío, formas focales o implicación craneocervical. (8). Se ha comunicado el caso de una familia en la que la mutación se manifestó (al igual que en nuestro caso) en varios miembros con calambre del escribiente. (8).

  Teniendo en cuenta toda esta variabilidad fenotípica, desde un punto de vista operativo, la EFNS recomienda hacer un estudio genético en busca de DYT 1 individuos menores de 30 años con distonía primaria de inicio en una extremidad, pero también en mayores de 30 años que tengan un familiar de primer grado con distonía de inicio precoz.  (1) Nuestro caso ilustra la rentabilidad de esta aproximación diagnóstica.

DISCUSIÓN:

Presentamos el caso  de una mujer previamente sana y con antecedentes familiares poco orientativos que entorno a los 60 años comienza a desarrollar de forma lentamente progresiva un cuadro que se inicia con un trastorno del habla y se sigue de alteraciones extrapiramidales prominentes y asimétricas para acabar presentando importante afectación óculomotora y cognitiva.

   La importante distonía, protagonista en algún momento de la evolución, nos llevó a descartar causas genéticas como DYT1, enfermedad de Wilson o Huntington, si bien el conjunto del cuadro clínico visto de forma retrospectiva es poco sugestivo de estas entidades. Las enfermedades por depósito de hierro se caracterizan por alteraciones de la señal en RM que la apaciente no presentaba. Las causas metabólicas, infecciosas, inflamatorias y las prionopatías quedan razonablemente descartadas a tenor de las pruebas complementarias y el perfil evolutivo.

  El síntoma de inicio, con dificultad progresiva para la expresión verbal da lugar a un diagnóstico diferencial complejo basado en la semiología. Las afasias progresivas primarias se tuvieron en cuenta, sin embargo el hecho de que la paciente no presentase problemas significativos para la denominación, la comprensión ni la repetición, ni franco agramaticalismo, hacían poco probables los diagnósticos de afasia progresiva no fluente, demencia semántica o variante logopénica. Los problemas centrados en la articulación, con producción dificultosa, entrecortada y las distorsiones fonémicas eran compatibles con una apraxia del habla. Los problemas con la escritura los pusimos en relación con la torpeza manipulativa incipiente de la paciente.

  En la actualidad, el creciente  conocimiento de las patologías neurodegenerativas, en las que frecuentemente coexisten alteraciones cognitivas con trastornos del movimiento, es fuente de fascinación para los especialistas y probablemente de confusión para la mayoría de los neurólogos. Recientes estudios anatomopatológicos han puesto de manifiesto que los diagnósticos clínicos son muy poco predictivos de una patología concreta. (1)(2)

   Nuestra paciente ha ido presentando de forma secuencial prácticamente todos los síntomas y signos característicos de los síndromes relacionados con acúmulo primario de proteína TAU. La apraxia del habla es una de las manifestaciones clínicas que se ha correlacionado de forma más solida con patología TAU (3). El trastorno extrapiramidal  con distonía claramente asimétrica y la apraxia ideomotora son altamente sugestivos de un síndrome corticobasal. La parálisis completa de la mirada vertical, la marcada inestabilidad postural y el síndrome pseudobulbar con disartria, disfagia y piramidalismo franco orientarían más hacia una PSP. El deterioro cognitivo  de perfil fronto-subcortical es altamente inespecífico, pudiendo presentarse en todas las taupatías y en cualquier otro proceso patológico que altere las conexiones entre el lóbulo frontal y los ganglios basales, por lo que resulta de muy poca ayuda para afinar el diagnóstico diferencial.

  A la luz de los últimos estudios de correlación clínico-patológica resulta evidente el enorme solapamiento clínico que pueden presentar la DCB, la PSP y la DLFT. Cualquiera de estas entidades patológicas puede comportarse clínicamente como un trastorno del lenguaje, un síndrome disejecutivo, un síndrome extrapiramidal simétrico o asimétrico, o un síndrome cortical con apraxia o alteración de la sensibilidad profunda o la integración sensori-motora.(4)(1)Por desgracia para la práctica habitual del neurólogo el cuadro clínico sólo sirve para predecir débilmente la patología subyacente. Así según algunas series sólo el 50% de los diagnósticos clínicos de DCB y el 60% de las PSP se mantendrán tras la realización de la autopsia. (1)(2)

  Estudios de morfometría mediante resonancia magnética si que han demostrado que el cuadro clínico se correlaciona de forma significativa con la distribución de la atrofia (5) (6),  extremo que han confirmado también los estudios histológicos. Curiosamente el rápido avance del conocimiento  de las enfermedades neurodegenerativas  nos ha hecho recordar uno de los principios básicos de la neurología, que se resume en  que la topografía de la lesión determinará los síntomas, independientemente de la naturaleza del proceso patológico subyacente.

   Teniendo en cuenta el gran solapamiento clínico y patológico de las distintas taupatías cabe preguntarse si en realidad se trataría de un espectro de manifestaciones clínicas de un mismo proceso patogénico. Esta es una cuestión aún sin resolver (7). El caso que presentamos constituye un magnífico ejemplo de esta superposición por presentar prácticamente todas las manifestaciones clínicas atribuidas a las taupatías, sin poder encuadrarse en ningún síndrome reconocido,  resultando de este modo muy difícil aventurar una histología concreta. Sólo la anatomía patológica nos revelará el diagnóstico de certeza.