• Complicaciones Tóxico-Metabólicas en Pacientes con Cáncer

     RESUMEN

    En un paciente con cáncer y clínica neurológica deben descartarse siempre complicaciones tóxicas y metabólicas, ya que son muy frecuentes y potencialmente tratables y reversibles. Los pacientes con cáncer pueden presentar alteraciones tóxico-metabólicas por distintos mecanismos, que generalmente suelen coexistir, siendo los más importantes la producción de sustancias toxicas por el propio tumor, la existencia de disfunción multiorgánica, la malnutrición y el empleo de fármacos neurotóxicos.
    Lo más habitual es que se manifiesten como una encefalopatía difusa, en forma de cuadro confusional. En ocasiones pueden asociarse crisis comiciales o focalidad neurológica (por ejemplo ataxia y oftalmoparesia en la encefalopatía de Wernicke por déficit de tiamina). Ante un cuadro de estas características, debe realizarse una valoración sistemática que descarte las causas más frecuentes. En ocasiones, el cuadro clínico puede ser indistinguible de el de otras complicaciones como las de origen infeccioso (meningitis, meningoencefalitis) o comicial (estatus no convulsivo). Por este motivo, debe mantenerse un alto índice de sospecha, sobre todo en pacientes con síndrome confusional cuya anamnesis detallada y estudios analíticos no muestran una etiología evidente. En estos casos, el estudio deberá incluir pruebas de imagen cerebral, EEG y punción lumbar. 
    Dentro de las causas tóxico-metabólicas de síndrome confusional en el paciente con cáncer destacan: fármacos (quimioterapia, opioides, anticomiciales, corticoides), hiponatremia, hipercalcemia, hipoxia (por anemia o enfermedad pulmonar), sepsis, alteración hepática (hiperamonemia), renal (uremia) y pulmonar (hipercapnia). Es habitual que el origen sea multifactorial.

     

    INTRODUCCIÓN

     Las alteraciones tóxico-metabólicas en pacientes con cáncer son importantes porque son muy frecuentes y potencialmente tratables.

    Pueden afectar a cualquier nivel del sistema nervioso. Lo más habitual es que se manifiesten como una encefalopatía difusa, en forma de cuadro confusional.
    Los trastornos tóxico-metabólicos del sistema nervioso se desarrollan en otro capítulo [Link a 11. Trastornos Tóxico-Metabólicos y Carenciales del Sistema Nervioso]. Aquí se mencionan los mecanismos patogénicos en pacientes con cáncer, sus manifestaciones clínicas y su manejo, así como las principales etiologías. 
     
     
    ETIOPATOGENIA
    Los pacientes con cáncer pueden presentar alteraciones tóxico-metabólicas por distintos mecanismos, que generalmente suelen coexistir:
    -El tumor produce sustancias tóxicas directa o indirectamente, por ejemplo a partir de mecanismos inflamatorios (citoquinas, etc.) (Lee et al; 2004)
    -Se altera el funcionamiento de órganos y sistemas esenciales para el control metabólico (hígado, pulmón, riñón, equilibrio ácido-base, sistema endocrino…)
    -Son pacientes malnutridos y con alteraciones carenciales por efecto directo del cáncer, tratamientos, disgeusia, anorexia, etc. (Retornaz et al; 2007, Teunissen et al; 2007)
    -Los fármacos empleados en el tratamiento del cáncer (quimioterapia, dolor…) tienen efectos tóxicos (Agar et al; 2008).
      

    MANIFESTACIONES CLÍNICAS

    Habitualmente son combinadas. Destacan:

     -Sistema nervioso central: 

    -Encefalopatía difusa. Es lo más frecuente. Se desarrolla más adelante.
    -Otros: lesiones focales, mielopatía. Sobre todo carenciales, por ejemplo déficit de B1 o de B12.
    -Sistema nervioso periférico:
    -Neuropatías periféricas: polineuropatías (tóxicas, metabólicas…) o neuropatías focales (compresivas por caquexia).
    -Miopatías tóxicas (esteroidea) y nutricionales.
     

     ENCEFALOPATÍA DIFUSA 

    Su patogenia es compleja. Se postula que el mecanismo final es una alteración en el equilibrio de neurotransmisores con déficit colinérgico (Hshieh et al; 2008, Trzepacz; 2000). La manifestación más frecuente es un cuadro confusional. Puede asociar crisis comiciales generalizadas o multifocales. Cuando hay focalidad puede orientar a diagnósticos específicos, por ejemplo ataxia y oftalmoparesia en la encefalopatía de Wernicke. 
    Ante un paciente con cáncer que presenta un cuadro confusional, se debe pensar siempre en un origen multifactorial y buscar causas tóxico-metabólicas [causas confusional.jpg] (Bush et al; 2009, Ljubisavljevic et al; 2003, Tuma et al; 2000). De éstas las más frecuentes son: fármacos, hiponatremia, hipercalcemia, hipoxia (por anemia o enfermedad pulmonar), sepsis (tóxico, inflamatorio), alteración hepática (hiperamonemia), renal (uremia) y pulmonar (hipercapnia).
     
    115
    causas confusional.jpg
     
    Se propone un protocolo de estudio del síndrome confusional en pacientes con cáncer, teniendo en cuenta las causas más frecuentes y su importancia [protocolo estudio.jpg].
     
    116
    protocolo estudio.jpg
    En ocasiones, el cuadro clínico de las complicaciones tóxico-metabólicas en el paciente con cáncer puede ser indistinguible de otras complicaciones como las de origen infeccioso (meningitis, meningoencefalitis) o comicial (estatus no convulsivo). Por este motivo, debe mantenerse un alto índice de sospecha, sobre todo en pacientes con síndrome confusional cuya anamnesis detallada y estudios analíticos no muestran una etiología evidente. En estos casos, el estudio deberá incluir pruebas de imagen cerebral, EEG y punción lumbar. El tratamiento del síndrome confusional se discute en otro capítulo [Link a 11. Trastornos Tóxico-Metabólicos y Carenciales del Sistema Nervioso].
      
    ETIOLOGÍA
    Se describen solo las de mayor relevancia.
     
       FÁRMACOS [fármacos.jpg] 
    117
    fármacos.jpg
     
    Es la causa más frecuente de complicaciones tóxico-metabólicas en el paciente con cáncer, porque: 
    1) La neurotoxicidad es un efecto secundario frecuente asociado a un gran número de fármacos quimioterápicos [Link a 3.1.2.2. Complicaciones Neurológicas de la Quimioterapia].
    2) Es frecuente la utilización de otros fármacos con efectos secundarios sobre el sistema nervioso central (p.ej., opioides).
    3) Son pacientes polimedicados. La interacción de fármacos potencia su toxicidad.
    4) Su metabolismo está comprometido por el deterioro hepato-renal y sistémico general presente en muchos de estos pacientes.
    Muchos fármacos pueden actuar por sobredosificación o deprivación, especialmente los psicofármacos. Además de los quimioterápicos, destacan:
     
    - Opioides (Gaudreau et al; 2007): 
    Debe sospecharse siempre su posible participación en un paciente con cáncer y síndrome confusional que recibe tratamiento con estos fármacos. 
    La intoxicación puede producirse al inicio del tratamiento, al modificarlo o cuando cambian otras circunstancias: coexistencia de alteraciones metabólicas, acumulación de dosis en fármacos de acción prolongada, desaparición del dolor que mantenía al paciente despierto, etc. Ante la sospecha de intoxicación, se puede administrar naloxona, a dosis medias o bajas para evitar una deprivación. 
    En general, las complicaciones son más frecuentes con fármacos de acción prolongada y con meperidina, que se asocia a encefalopatía con mioclonías y crisis multifocales. No es infrecuente que la agitación del cuadro confusional se atribuya a dolor, aumentando la dosis de opioides y empeorando el cuadro. 
    La deprivación suele aparecer en pacientes en los que se controla el dolor por otros medios y se retiran bruscamente los opioides. Los pródromos (rinorrea, diarrea, mialgias…) son habitualmente malinterpretados como cuadros catarrales.
     
    - Anticomiciales:
    Producen toxicidad central con cuadros confusionales por sobredosificación; interaccionan con otros fármacos, especialmente la fenitoína, con quimioterápicos y dexametasona (Yap et al; 2008); pueden provocar discrasias sanguíneas, sobre todo en combinación con quimioterapia, y reacciones de hipersensibilidad.
    Los más empleados, por seguridad y baja interacción, son el valproico y el levetiracetam (van Breemen et al; 2009). El valproico puede desencadenar una encefalopatía hiperamoniémica; el levetiracetam, somnolencia, ataxia y alteraciones conductuales.
      
    - Corticoides (Weissman et al; 1987):
    El más empleado es la dexametasona por su bajo poder mineralocorticoide. Su uso debe limitarse, en general, al tratamiento sintomático del edema cerebral. 
    Entre sus efectos secundarios destacan la miopatía esteroidea hasta en el 60% de los casos, con debilidad de cintura pélvica y flexora del cuello, y la hiperglucemia. Otros síntomas son el insomnio, cambios del ánimo, visión borrosa y temblor. 
    Su retirada brusca puede dar lugar a insuficiencia suprarrenal con síndrome confusional e hipotensión.
      
       METABÓLICAS [metabólicas.jpg]
    118
    metabólic...jpg
    - Hiponatremia (Raftopoulos; 2007)
    Se asocia sobre todo al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), frecuente en pacientes con tumores cerebrales o pulmonares, o tratados con fármacos como la carbamacepina y oxcarbacepina. La hiponatremia produce un cuadro hipoosmolar con edema neuronal. Los síntomas dependen de los niveles de sodio y de la velocidad de instauración. Produce un cuadro confusional, frecuentemente con crisis. Como complicación puede aparecer una mielinolisis pontina central tras reposición rápida de sodio.
     
    - Hipercalcemia (Lumachi et al; 2009)
    Debe considerarse esta etiología especialmente en cáncer de mama, mieloma y linfoma T. Entre sus causas destacan el aumento de la reabsorción ósea en metástasis óseas o la producción de sustancias relacionadas con PTH por el tumor. Se presenta con sed, disminución progresiva del nivel de conciencia, debilidad muscular y arreflexia. El empleo de bifosfonatos en pacientes con riesgo de hipercalcemia ha reducido su incidencia.
     
    - Síndrome de lisis tumoral (Mughal et al; 2010)
    Ocurre tras quimioterapia en pacientes con neoplasias hematológicas de alto grado (linfoma tipo Burkitt), que produce una liberación masiva de potasio, fosfato y ácidos nucleicos. La hiperpotasemia, hiperuricemia, hiperamoniemia e hipocalcemia subsiguientes dan lugar a un cuadro confusional con tetania, calambres, crisis, en el seno de un fallo multiorgánico.

      

       NUTRICIONALES [nutricionales.jpg]

    119
    nutricionales.jpg

     El síndrome de caquexia / anorexia asociado al cáncer es frecuente (Bruera et al; 2000) y asocia complicaciones como la neuromiopatía similar a la del enfermo crítico o neuropatías compresivas focales (peroneo). 

    El déficit vitamínico más frecuente es el de B1 (tiamina), con riesgo de síndrome de Wernicke-Korsakoff. La pelagra por déficit de niacina es un cuadro raro, pero específico de tumor carcinoide (van der Horst-Schrivers et al; 2004).
      
       EL PACIENTE TERMINAL (Pereira et al; 1997)
    Muchos pacientes con cáncer mueren con un síndrome confusional. Generalmente es multifactorial por fallo multiorgánico. Lo primordial en estos casos es el tratamiento de soporte y la sedación si se precisa.

     

     BIBLIOGRAFIA

     Agar M, Lawlor P. (2008). Delirium in cancer patients: a focus on treatment-induced psychopathology. Curr Opin Oncol. 20: 360-366. 

    Bruera E, Sweeney C. (2000). Cachexia and asthenia in cancer patients. Lancet Oncol.1: 138-147. 

    Bush SH, Bruera E. (2009) The assessment and management of delirium in cancer patients. Oncologist. 14: 1039-1049.

    Gaudreau JD, Gagnon P, Roy MA, Harel F, Tremblay A. (2007). Opioid medications and longitudinal risk of delirium in hospitalized cancer patients. Cancer. 109: 2365-2373.

    Hshieh TT, Fong TG, Marcantonio ER, Inouye SK. (2008). Cholinergic deficiency hypothesis in delirium: a synthesis of current evidence. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 63: 764-772.

    Lee BN, Dantzer R, Langley KE, Bennett GJ, Dougherty PM, Dunn AJ, et al. (2004). A cytokine-based neuroimmunologic mechanism of cancer-related symptoms. Neuroimmunomodulation. 11: 279-292. 

    Ljubisavljevic V, Kelly B. (2003). Risk factors for development of delirium among oncology patients. Gen Hosp Psychiatry. 25: 345-352. 

    Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U. (2009). Cancer-induced hypercalcemia. Anticancer Res. 29:1551-1555.

    Mughal TI, Ejaz AA, Foringer JR, Coiffier B. (2010). An integrated clinical approach for the identification, prevention, and treatment of tumor lysis syndrome. Cancer Treat Rev. 36: 164-176.

    Pereira J, Hanson J, Bruera E. (1997). The frequency and clinical course of cognitive impairment in patients with terminal cancer. Cancer. 79: 835-842.

    Raftopoulos H. (2007). Diagnosis and management of hyponatremia in cancer patients. Support Care Cancer. 15:1341-1347.

    Retornaz F, Seux V, Sourial N, Braud AC, Monette J, Bergman H, et al. (2007). Comparison of the health and functional status between older inpatients with and without cancer admitted to a geriatric/internal medicine unit. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 62: 917-922.

    Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, de Haes HC, Voest EE, de Graeff A. (2007). Symptom prevalence in patients with incurable cancer: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 34: 94-104.

    Trzepacz PT. (2000). Is there a final common neural pathway in delirium? Focus on acetylcholine and dopamine. Semin Clin Neuropsychiatry. 5:132-148.

    Tuma R, DeAngelis LM. (2000). Altered mental status in patients with cancer. Arch Neurol. 57: 1727-1731.

    van der Horst-Schrivers AN, Wymenga AN, Links TP, Willemse PH, Kema IP, de Vries EG. (2004). Complications of midgut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. Neuroendocrinology. 80 Suppl 1:28-32.

    van Breemen MS, Rijsman RM, Taphoorn MJ, Walchenbach R, Zwinkels H, Vecht CJ. (2009). Efficacy of anti-epileptic drugs in patients with gliomas and seizures. J Neurol. 256: 1519-1526. 

    Weissman DE, Dufer D, Vogel V, Abeloff MD. (1987). Corticosteroid toxicity in neuro-oncology patients. J Neurooncol. 5: 125-128. 

    Yap KY, Chui WK, Chan A. (2008). Drug interactions between chemotherapeutic regimens and antiepileptics. Clin Ther. 30:1385-407.