• Diseminación leptomeníngea

    INTRODUCCION

    La afectación metastásica de las leptomeninges o meningitis neoplásica representa una situación muy grave y habitualmente mortal del cáncer, que suele producirse en estadios avanzados de la enfermedad neoplásica. Puede aparecer hasta en el 15% de los pacientes con cáncer, aunque la incidencia varía según la estirpe tumoral. Es más frecuente en el cáncer de mama, pulmón, melanoma, linfomas no Hodgkin de alto grado y leucemias agudas linfoblásticas. La diseminación leptomeníngea puede producirse por distintas vías: contigüidad, hematógena y perineural. En un alto porcentaje de casos coexiste con metástasis cerebrales intraparenquimatosas. La presentación clínica también es variada, pudiendo ocasionar síntomas por afectación difusa del encéfalo, multineuríticos o espinales, siendo frecuente la afectación multifocal del sistema nervioso.

    Su diagnóstico es difícil aún utilizando medios clínicos, de neuroimagen y/o licuorales. La citología positiva para malignidad en el liquido cefalorraquídeo (LCR) establece el diagnóstico de certeza con una alta especificidad, aunque no es un requisito imprescindible. Los hallazgos citobioquímicos son variables y se pueden obtener presiones de apertura elevadas, hiperproteinorraquia, pleocitosis e hipoglucorraquia. Con el objeto de aumentar la sensibilidad del análisis del LCR se han introducido técnicas con algunos resultados esperanzadores, como la citometría de flujo. La prueba de neuroimagen de elección es la resonancia magnética (RM) de todo el neuroeje (encéfalo y medula espinal) con administración de contraste.

    La meningitis neoplásica carece de tratamiento estándar en la actualidad, aunque existen diversas opciones de tratamiento paliativo que pueden emplearse según el caso (corticoides, derivación de LCR, quimioterapia sistémica, quimioterapia intratecal, radioterapia). La decisión de tratamiento debe ser individualizada según las características del paciente. Hasta el momento, los tratamientos aplicados han proporcionado un escaso beneficio en la supervivencia global; si bien es cierto que se han documentado algunos casos con supervivencia prolongada.

    El pronóstico de la meningitis neoplásica es en general pobre. Sin tratamiento, la supervivencia oscila entre tres y seis semanas. Con tratamiento, varía entre siete y dieciséis semanas dependiendo del tumor subyacente, siendo mayor para los hematológicos.

     

    DEFINICIÓN

    Meningitis neoplásica, carcinomatosis meníngea, linfomatosis meníngea o meningitis leucémica son los términos empleados para describir la diseminación de un cáncer sistémico sólido o hematológico o un tumor primario del SNC por la piamadre, espacio subaracnoideo, líquido cefalorraquídeo (LCR) y aracnoides.

     

    EPIDEMIOLOGÍA
     

    La carcinomatosis meníngea aparece en un 4-15% de los pacientes con tumores sólidos; la linfomatosis meníngea y meningitis leucémica en un 5-15% de los pacientes con tumores hematológicos; y en 1-2% de los pacientes con tumores primarios del SNC (Chamberlain et al; 1997, Chamberlain et al; 2006).

    La incidencia de meningitis neoplásica depende del tipo concreto de tumor. Ocurre en el 3% de los pacientes con cáncer de mama (0.8-5%), 6% de aquellos con carcinoma microcítico de pulmón, 1-5% con melanoma. Entre los tumores hematológicos son los linfomas no Hodgkin de alto grado (5-15%) y las leucemias agudas linfoblásticas (1-10%) los que con más frecuencia desarrollan diseminación leptomeníngea (Gleissner et al; 2006, Grossman et al; 1999).

     

    FISIOPATOLOGÍA

    La diseminación leptomeníngea suele ocurrir en los estadíos finales de la enfermedad neoplásica. En un 28-75% coexiste con metástasis cerebrales intraparenquimatosas. Se postulan distintas rutas de diseminación de las células malignas hasta ocasionar meningitis neoplásica:

    - Por contigüidad: desde lesiones metastásicas cerebrales a través de los espacios de Virchow-Robin hasta el espacio subaracnoideo; directamente desde el parénquima afecto a dicho espacio subaracnoideo; desde el plexo coroideo hasta el LCR; desde metástasis durales.

    - Por vía hematógena: desde arterias radiculares; desde las venas radiculares a través de las granulaciones aracnoideas de las vainas de las raíces nerviosas; desde el sistema venoso sistémico penetrando en el plexo venoso vertebral en situaciones de incremento de la presión torácica o intrabdominal.

    - Por vía perineural: las células tumorales invaden los nervios craneales o espinales y migran centrípetamente por el propio nervio (Mammoser et al; 2010).

     

    MANIFESTACIONES CLÍNICAS

    Las manifestaciones clínicas de la meningitis neoplásica son variadas, pudiendo afectar a distintos niveles del SNC. La afectación difusa puede cursar con cefalea, crisis, encefalopatía, náuseas. Puede haber hidrocefalia comunicante por malabsorción del LCR y desarrollar incontinencia esfinteriana, trastorno de la marcha, etc. La afectación de pares craneales puede cursar con diplopia, sordera, debilidad facial, vértigo. La afectación espinal puede manifestarse con dolor radicular, debilidad en piernas y alteración esfinteriana (Drappatz et al; 2007). Además pueden afectarse distintas áreas simultáneamente y ocasionar cuadros multifocales y complejos.

      

    DIAGNÓSTICO
     
    El diagnóstico de meningitis neoplásica requiere la identificación de células malignas en el LCR; no obstante, dada la dificultad para conseguirlo, la clínica y la neuroimagen son herramientas de apoyo fundamental y en ocasiones suficientes para establecer el diagnóstico.

     - Síntomas y signos
     En un paciente con cáncer la presencia de algunos de los síntomas o signos mencionados en el apartado anterior debe establecer la sospecha de diseminación leptomeníngea.
      

    - Neuroimagen
     
    La RM craneal y espinal tras administración de gadolinio intravenoso es el método de imagen de elección para el diagnóstico. Los hallazgos indicativos de meningitis neoplásica son: realce y/o engrosamiento de los nervios craneales; realce nodular o lineal de las leptomeninges llegándose a extender hasta las cisternas basales
     
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    [Carcinomatosis 1.jpg] 
     
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    [Carcinomatosis 2.jpg]
     
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    [Carcinomatosis 3.jpg]
     

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    [Carcinomatosis 4.jpg];
     
     

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    Realce nodular intradural de la cola de caballo [Carcinomatosis espinal 1. jpg]
     
     

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    [Carcinomatosis espinal 2.jpg] (Chamberlain et al; 2009).
     

     - Análisis del Líquido Cefalorraquídeo
     

    La citología positiva para malignidad establece el diagnóstico de certeza (>95% de especificidad) y es condición suficiente; si bien no es condición necesaria para establecer el diagnóstico de meningitis neoplásica. 
     
    Un análisis retrospectivo de la sensibilidad de la citología en 18 estudios (n=874) documentaba una sensibilidad que oscilaba entre el 45-100% dependiendo del número de punciones lumbares realizadas (Chamberlain et al; 2009). La rentabilidad diagnóstica de una única punción lumbar está en torno al 40%, se llega al 80% con una segunda punción y se considera que ulteriores punciones no aportan importantes incrementos de la rentabilidad (Chamberlain et al; 2006). Los hallazgos citobioquímicos son variables y se pueden obtener presiones de apertura elevadas (>20 cm de H20), hiperproteinorraquia (>50 mg/dl), pleocitosis (>4 leucos/mm3) e hipoglucorraquia (<60 mg/dl).
      

    Con el objeto de aumentar la sensibilidad del análisis del LCR se han introducido técnicas con algunos resultados esperanzadores, como la citometría de flujo (Hedge et al; 2005, French et al., 2000; Subira et al; 2010). Hasta la fecha, la determinación de biomarcadores en el LCR no ha sido todo lo exitosa que se esperaba y, de momento, carece de utilidad práctica

     

    TRATAMIENTO

    El tratamiento de la meningitis neoplásica no está estandarizado. Los ejes sobre los que rota la terapia son: el tratamiento de la enfermedad subyacente, la quimioterapia sistémica, la quimioterapia intratecal y la radioterapia. A pesar de las distintas combinaciones, el pronóstico sigue siendo desalentador y es necesaria la búsqueda de nuevas fórmulas, estrategias de tratamiento y fármacos que ayuden a mejorar el pronóstico de estos pacientes.

     

    - Radioterapia
     
    En la actualidad el papel de la radioterapia se limita a la irradiación de las zonas “bulky”, es decir aquellos implantes que están causando síntomas o que pueden interrumpir el flujo normal de la medicación administrada intratecalmente. También en aquellas situaciones donde haya un síndrome de cola de caballo, la irradiación podría utilizarse para paliar los síntomas. La irradiación holocraneal se restringiría a aquellos casos de neuropatías craneales (Mammoser et al.; 2010).
     
     
    - Quimioterapia intratecal (IT)
     
    A pesar de la ausencia global de beneficio con respecto a medicación intravenosa, los tratamientos intratecales son hoy por hoy la opción terapeútica preferida. La administración IT permite alcanzar unos niveles citotóxicos elevados, limitando la toxicidad sistémica. El uso de un dispositivo intraventricular para la administración de la medicación (Ommaya®) evita la repetición de punciones lumbares, asegura una mejor distribución del fármaco por todo el espacio subaracnoideo, y es más seguro con respecto a la vía lumbar (Pardo et al.; 2010), aunque no ha demostrado ser más eficaz (Glantz et al.; 2010). En pacientes con hidrocefalia sintomática, puede ser una opción el empleo de quimioterapia intratecal a través de un sistema de derivación ventriculoperitoneal (Omuro et al; 2005).
     
    Los fármacos habitualmente utilizados son: metrotrexate, citarabina, citarabina liposomal y tiotepa. Con la excepción de los casos de meningitis linfomatosa en los que la citarabina liposomal ha demostrado ser superior a la citarabina en formulación estándar (Glantz et al; 1999), ningún ensayo ha demostrado beneficio de uno con respecto a otro. La ventaja que aporta la citarabina liposomal es que su administración es quincenal.
     

     - Quimioterapia sistémica 
     

    En general los fármacos utilizados intratecalmente también producen niveles citotóxicos en el LCR cuando son utilizados sistémicamente, pero su uso está limitado por la toxicidad sistémica.
     
    Algunos autores defienden que la quimioterapia sistémica ha de ser la forma de tratamiento excluyendo la quimioterapia intratecal en algunos cánceres respondedores (Siegal et al; 1994, Grant et al. 1994). 
     
    Se han utilizado con distintas respuestas diferentes fármacos: capecitabina (Tham et al; 2006), temozolomida (Davis et al; 2006), metrotrexate (Glantz et al.; 1998).
     

    PRONÓSTICO
     

    El pronóstico de la meningitis neoplásica es pobre. Sin tratamiento, la supervivencia de los pacientes oscila entre tres y seis semanas. Con tratamiento, varía entre siete y dieciséis semanas dependiendo del tumor subyacente, siendo mayor para los hematológicos.

    Según la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines, los pacientes se deben estratificar en “poor risk” y “good risk”. El primer grupo sería el de aquellos pacientes con Karnofsky Performance Score (KPS) bajo (es decir, pobre situación funcional), focalidad neurológica severa, masa leptomeníngea, encefalopatía, y enfermedad sistémica diseminada y con escasas opciones de tratamiento. Este grupo de pacientes serían candidatos únicamente a medidas paliativas. El resto de pacientes constituirían el segundo grupo, y en éste tendrían sentido medidas terapeúticas como las comentadas en el apartado anterior.

    No obstante, se siguen buscando perfiles de paciente en los que el tratamiento podría ser más beneficioso (Bruna et al.; 2009) ya que las recomendaciones de la NCCN en ocasiones pueden no reflejar la respuesta del paciente al tratamiento (Clatot et al.; 2009).

     

    BIBLIOGRAFÍA

    Bruna J et al (2009). Leptomeningeal carcinomatosis: prognostic implications of clinical and cerebrospinal fluid features. Cancer. 115: 381-389.

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