• Etiología de las crisis y la epilepsia

    El estudio de toda epilepsia se centra en su clasificación desde el punto de vista sindrómico y etiológico para poder adoptar la terapéutica más adecuada en cada caso. Es importante tener en cuenta, que en casi la mitad de los pacientes, principalmente los de edad más temprana, después de realizar las pruebas complementarias de rutina, no se llega ver ninguna lesión cerebral o alteración en las pruebas analíticas, lo cual lleva a emplear los términos de idiopática y criptogénica o probablemente sintomática. El primer caso se emplea cuando se le supone una base genética, y el segundo cuando a pesar de todas las pruebas de imagen negativas, no se encuentra ningún hallazgo. Estos términos son cada vez menos frecuentes, ya que con las técnicas actuales (p.e. RM de 3 teslas, estudios genéticos), se están reclasificando numerosos pacientes en entidades ya conocidas como la esclerosis mesial. 

    Se han hecho numerosos estudios descriptivos sobre las causas de epilepsia en relación a la edad de aparición. En ellos se puede ver como existe una clara variación etiológica con ésta. Destacar en neonatos y menores a 1 año causas estructurales, infecciosas o metabólicas graves; en niños mayores a 5 años y hasta los 18 las causas idiopáticas; y cómo según aumenta la edad, aparecen el consumo o abstinencia de tóxicos, los TCE, tumores, y finalmente los eventos vasculares (Sander JW , 1990) (Tablas 1 y 2)
    Últimamente estamos asistiendo al resurgir de una etiología que en los años 50, era endémica en España, y ahora en relación a la inmigración desde países tropicales está aumentando de nuevo, nos referimos a la cisticercosis cerebral ((Deb K Pal l; 2000) (Carpio A l; 2009).

      

    TABLA 1. Etiologías más frecuentes de las crisis epilépticas
    (tomada de Pascual-Gomez J; 2008).)
    Etiología Proporción
    Criptogénica/Idiopática 61%
    Enfermedad cerebro-vascular 15%
    Alcoholismo 6%
    Tumor cerebral 6%
    TCE 3%
    Infección SNC 2%
    Otras causas 7%
    TCE: Traumatismo Cráneo Encefálico

      

    TABLA 2.- Etiologías más frecuentes en los diferentes grupos de edad
    Neonatos Hipoxia 18 – 35 años TCE
    Hemorragia intracraneal Abstinencia alcohólica
    Infecciones SNC Tóxicos
    T. Metabólicos Malf. Vasculares
    1 mes- 12 años Crisis febriles (6m – 5 a.) Tumores
    Alt. Genéticas Idiopáticas
    Infecciones SNC 35 – 50 años Tumores
    Idiopáticas Abstinencia alcohólica
    12 – 18 años TCE Tóxicos
    Idiopáticas > 50 años Ictus
    Alt. Genéticas T. Metabólicos
    Enf. Degenerativas

      

     
    Genética y epilepsia
    1. Epilepsias genéticamente determinadas
    Hasta la fecha, no se ha encontrado ningún síndrome epiléptico de herencia monogénica, sino que se han encontrado múltiples genes, que se heredan mediante patrones no claramente definidos, y que tienen numerosos fenotipos clínicos, es decir, herencia poligénica donde el ambiente parece tener una gran influencia.
    El uso de nuevas técnicas de laboratorio, como el análisis de ligamiento y la asociación alélica, están permitiendo el descubrimiento de genes que influyen en un mayor riesgo de desarrollar epilepsia idiopática o sintomática. Sin embargo, estos genes por sí mismo no explican la posibilidad de padecer la enfermedad, ya que la penetrancia suele ser reducida y el factor ambiental frecuentemente desconocido. Por ello, se habla de la presencia de genes complejos, ubicados por todo el genoma humano, algunos con herencia mendeliana, otros mitocondrial y otros desconocida, que tanto por factores externos, sean ambientales, como por mutaciones espontáneas de novo, van a aumentar la susceptibilidad de padecer un síndrome epiléptico. 
    Estudios en gemelos monocigóticos (comparten 100% de los genes) se ha visto que no existe una concordancia del 100% en cuanto al padecimiento de epilepsia, sino que su tasa varía de unos estudios a otros y según el síndrome epiléptico. Ejemplo del mismo sería para la epilepsia generalizada idiopática, donde se ha visto una variabilidad entre el 65, 80 y 82% (estudios de Kjeldsen MJ ; 2003, Vadlamudi L ; 2004 y Berkovic SFl; 1998 respectivamente).
    La mayoría de los genes que se han identificado en familias con herencia mendeliana, se encuentran asociados a la codificación de canales iónicos de membrana celular (TABLA 3), tanto a nivel propiamente del canal, como por proteínas asociadas al mismo.

      

    TABLA 3.- Genes identificados en diferentes síndromes epilépticos idiopáticos. (Tomada y modificada de Engel J; 2007)
    Síndrome epiléptico Gen Localización cromosómica
    Crisis neonatales benignas familiares KCNQ2 20q13
    KCNQ3 8q24
    Epilepsia generalizada con crisis febriles plus SCN1B 19q13
    SCN1Ab
    2q24
    SCN2Aa
    2q24
    GABRG2a
    5q31
    Convulsiones neonatales familiares benignas SCN2Aa
    KCNQ2
    KCNQ3 2q24
    20q13.3
    8q24
    Convulsiones infantiles familiares benignas SCN2Aa
    (desconocido)
    (desconocido) 2q24
    19q
    16p12-q12
    Epilepsia de ausencias en la infancia con crisis febriles
    GABRG2a
    5q31
    Epilepsia mioclónica juvenil autosómica dominante GABRA1 5q34
    EFHC1 6p12
    Epilepsia generalizada idiopática autosómica dominante CLCN2 3q26
    Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante CHRNA4 20q13
    CHRNB2 1q21
    Epilepsia familiar temporal asociada al cromosoma 10 LGI1 10q24
    Cromosoma 20 en anillo - Cromosoma 20
     
    Epilepsias mioclónicas progresivas
    - Enfermedad de Lafora

     - MERRF

    - Enfermedad de Unverricht-Lundborg
    - Ceroidolipofuscinosis neuronal 
    - Sialidosis 
    - Atrofia Dentato-Rubro-Palido-Luysiana
    - Enfermedad de Gaucher tipo3 
    Gen Laforina (EPM2A) 
    Gen Malina (NHLRC1) 
    A8344G*
    Gen cistatina B proteína (CSTB )
    Gen palmitoil-protein tioesterasa 
    Gen Neurominidasa (NEU1) 
    Expansión CAG (poli-Glut)
    Gen Gluco-cerebrosidasa (GBA) 
    6q24
    6p22.3
    ADNmt
    21q22.3
    1p32
    6p21.3
    12p13
    1q21

     

    a Mutaciones identificadas en más de un tipo de síndrome epiléptico
    b Mutaciones (muchas de ellas de novo) también identificadas en epilepsia mioclónica severa de la infancia
    c Se han descrito varias mutaciones para el mismo síndrome

     

    1. Epilepsias genéticamente determinadas (tabla 3)
    1.1. Epilepsia frontal nocturna familiar autosómica dominante
    Primera epilepsia parcial sobre la que se ha descubierto un gen afectado y un patrón de herencia. Suele debutar durante la infancia media y tardía, caracterizándose por clústers de episodios motores breves, de preferencia durante el sueño, consistentes en hiperactividad motora de extremidades, con intervalos clónicos y ruidos vocales, ocasionalmente precedidos de un aura con síntomas psíquicos. El nivel de conciencia se suele mantener.
    Los estudios complementarios suelen ser rigurosamente normales, salvo ocasionalmente un sutil CI más bajo. Buen control clínico con fármacos antiepilépticos, especialmente carbamacepina.
    Se debe a mutaciones en los genes CHRNA4 y CHRNB2, los cuales codifican subunidades de receptor nicotínico de acetil-colina.

    1.2. Convulsiones neonatales familiares benignas 

    Cuadro poco frecuente de convulsiones, de herencia autosómica dominante, de instauración tras el nacimiento hasta los 4 meses. La semiología puede ser en forma de crisis multifocales o generalizadas de tipo tónico y/o clónico. El curso es hacia la remisión, aunque en un porcentaje pueden reaparecer en la infancia.
    La alteración molecular consiste en la mutación de un canal de K dependiente de voltaje asociado a los genes KCNQ2 o KCNQ3.

    1.3. Convulsiones infantiles familiares benignas

    Entidad similar a la anterior, con mismo tipo de herencia, en la que aparecen episodios comiciales más tardíamente (3º-9º mes), de tipo parcial con generalización secundaria, y remisión a final del primer año.
    Se han descrito alteraciones en dos regiones cromosómicas, BFIC1 (19q) y BFIC2 (16p12-q12), sin encontrarse los genes afectados. Sin embargo, a la misma región BFIC2, se ha asociado un grupo de trastornos de movimiento (distonía paroxística inducida por el ejercicio, coreoatetosis paroxística cinesiógena y calambre del escribiente) y epilépticos (epilepsia rolándica)

    1.4. Crisis febriles y Crisis Febriles Plus

    Es el tipo más frecuente de crisis, afectando a un 5% de niños por debajo de los 6 años (habitualmente de los 6 meses a los 5 años). Consiste en la aparición de crisis epilépticas en relación a cualquier proceso febril que no afecte al SNC. Cuando son típicas, tienen una duración inferior a 15 minutos, de característica tónico-clónicas, y no implican riesgo de epilepsia posterior. Se denominan atípicas a aquellas de una duración superior, habitualmente focales y recurrentes. Las primeras no entrañan un riesgo de epilepsia posterior, sin embargo las atípicas si lo son.
    Recientemente se ha descrito una entidad de crisis febriles asociadas a epilepsia generalizada (CTCG, de ausencia, mioclónica y átona) que se producen en ausencia de fiebre e incluso más allá de los 6 años de edad, denominado Síndrome de Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus.
    El estudio familiar desvela en algunos, un tipo de herencia autosómica dominante, en otros oligonénica o incluso con implicación de genes complejos.
    Se han descrito múltiples mutaciones asociadas a este síndrome, (SCN1B, SCN1A, SCN2A, GABRG2 etc.) localizadas en diferentes cromosomas, las cuales codifican para diferentes elementos de canales de membrana.

    1.5. Epilepsia familiar temporal asociada al cromosoma 10

    Se caracteriza por presencia de crisis parciales simples con clínica acústica, principalmente en forma de alucinaciones. Edad de establecimiento la 2ª o 3ª década de la vida. El gen identificado, el LGI1, se encuentra en el Cr. 10, el cual parece expresarse con mayor intensidad en las neuronas temporales.

     

    2. Enfermedades genéticas asociadas con epilepsia
    Desde hace mucho tiempo, es ya conocida la asociación de epilepsia con ciertas enfermedades que ahora están sido determinadas genéticamente. Entre un 2 y un 3% de los pacientes con epilepsia, ésta se encuentra asociada a alteraciones genéticas o diferentes cuadros sindrómicos.
    Se han hecho numerosos estudios en los que se ha descrito la prevalencia de epilepsia en diferentes enfermedades, tanto genéticamente determinadas (Tabla 4), como no determinadas, incluyendo asociadas a trastornos metabólicos, miopatías, enfermedades mitocondriales, cromosomopatías etc.

     

    Tabla 4. Riesgo de epilepsia en las enfermedades genéticas de mayor relevancia

    (Modificada de Engel J; 2007)

    >75%

    Cromosomopatías

    Síndrome Angelman (del 15q Materno)
    Miopatías 
    Distrofia muscular congénita de Fukuyama
    Alteraciones del desarrollo cortical *
    Hemimegalencefalia
    Lisencefalia
    Heterotopia nodular
    Enfermedades Mitocondriales **
    Síndrome de MELAS y MERRF
    E. Alpers
    Síndromes neurocutáneos
    Sturge-Weber 
    Esclerosis Tuberosa
    Alteraciones de los peroxisomas y otros T. metabólicos 
    Enfermedad de Zellweger *
    E. Menkes

     

    50-75%

    Trastornos Metabólicos

    Deficiencia de Biotinidasa
    Síndrome Malformativos
    Síndrome de Christian
    Cromosomopatías:
    Síndrome de Wolf-Hirschhorn (del4p16)
    Síndrome de Landau-Kleffner
    Síndrome de Rett

     

    30-50%

    Trastornos Metabólicos:

    Niemann-Pick tipo C ***
    Hiperglicinemia ***
    Crisis dependientes de piridoxina***
    E. Menkes (Adenosín trifosfatasa)***
    Leucodistrofia Metacromatica (arilsulfatasa A)
    E. Gaucher II y III (Glucocerebrosidasa)***
    Alteraciones del desarrollo cortical *
    Esquisencefalia
    Cromosomopatías
    Neuroacantocitosis (Sdme McLeod - Cr. X)
    Hipomelanosis de Ito

     

    <30% Cromosomopatías
    Trisomía 13 
    Trisomía 21 (Sdme Down) 
    Síndrome de X frágil
    Prader-Willi syndrome (15q paterno)
    E. Huntington (Cr. 4)
    Trastornos Metabólicos
    Homocistinuria ***
    Adrenoleucodistrofia
    Porfiria Aguda Intermitente (Enzima porfobilinógeno deaminasa)
    Síndrome de Lesch-Nyhan
    Enfermedad de Wilson
    Enfermedades Malformativas
    Síndrome Cohen
    Síndrome Crouzon
    Miopatías
    Enfermedad músculo-ojo-cerebro
    Síndrome de Walker-Warburg
    Enfermedades neurodegenerativas
    Enfermedad de Alzheimer
    Enfermedades Mitocondriales **
    Síndrome de Leigh
    Síndromes neurocutáneos
    Neurofibromatosis tipo 1 y 2
    Autismo
    * Ver apartado de T. del desarrollo cortical relacionados con la epilepsia
    ** Ver apartado de enfermedades mitocondriales relacionadas con epilepsia
    *** Ver apartado de T. Metabólicos relacionados con Epilepsia

     

    6.1.1.6. Síndromes neurocutáneos

    Se denomina así a un grupo de enfermedades cuyas características principales son las alteraciones cutáneas en forma de manchas cromáticas o tumoraciones, y lesiones en el SNC. Casi todas tienen un mecanismo de herencia autosómica dominante.

     

    Neurofibromatosis tipo 1 ó enfermedad de Von Recklinghausen (NF1)
    Es el síndrome neurocutáneo más frecuente, debido a la mutación de un gen en el Cr. 17. Se asocia con epilepsia en el 5-10%, y se caracteriza por la presencia de estigmas cutáneos (manchas café con leche y neurofibromas) y tumores del SNC, principalmente nervio óptico y gliomas de tronco. Existen criterios clínicos para su diagnóstico

     

    Neurofibromatosis tipo 2

    Herencia autosómica dominante por mutación de un gen en el Cr. 22. Clínicamente destaca la presencia de tumores múltiples derivados de N. craneales (VIII), meningiomas y Neurofibromas. La epilepsia aparece en el 8%. Como en la NF1 existen criterios clínicos diagnósticos.

     

    Esclerosis Tuberosa o Síndrome de Bourneville Pringle

    De los síndromes neurocutáneos, es el que tiene mayor prevalencia de crisis epilépticas, con un 80%. Otra característica clínica son las maculas hipopigmentadas, los angiofibromas, angiomiolipomas renales y los nódulos subependimarios (90%).
    Es una de las causas que hay que tener en cuenta ante un paciente con retraso mental, crisis y encuadrable dentro del síndrome de West.

     

    Sindrome de Sturge-Weber

    Síndrome de aparición esporádica, que recibe un nombre descriptivo, angiomatosis encefalotrigeminal. Consiste en el desarrollo de un angioma leptomeníngeo unilateral, con implicación del territorio trigeminal ipsilateral, que se aprecia como un mancha en vino de oporto. Presenta crisis en el 80% de los pacientes.

     

    6.1.2.2. Otras enfermedades (ver tabla 4)

    Como se ha dicho previamente, las técnicas moleculares han permitido hallar nuevos genes implicados en enfermedades hasta ahora no catalogadas. Un ejemplo significativo del mismo serían las distrofias musculares congénitas con afectación conjunta del SNC, en las cuales predomina la hipotonía y las malformaciones cerebrales, aumentando así el riesgo de epilepsia. 
    Otras enfermedades o síndromes a tener en cuenta ante un paciente con crisis epilépticas son tanto las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad, como el Alzheimer, como otras asociadas a alteraciones genéticas definidas, sean por expansión de tripletes (E. Huntington, ataxia espinocerebelosas etc.), acúmulo de productos tóxicos (E. Wilson, etc.), como las asociadas a alteraciones de vías metabólicas (homocistinuria, E. Menkes etc.).

     

    Causas vasculares (ver también área del capítulo vascular)

    Corresponde en algunas series con cifras de hasta el 80% de las causas en mayores de 50 años, siendo en cifras globales, la causa más prevalente de epilepsia. Clínicamente se suelen presentar años después del evento isquémico, y cursar como crisis focales, aunque en ocasiones (10%) se producen en el momento agudo, llamando se crisis precoces. Las crisis que se producen tras 12 meses del episodio inicial, crisis tardías, se relacionan con mayor riesgo de epilepsia, y peor control en razón a los cambios secundarios corticales. La etiología hemorrágica es un factor de riesgo mayor que la etiología isquémica cortical por acúmulo de productos de degradación de la hemoglobina.
    Las malformaciones vasculares son en gente joven otra etiología a tener en cuenta, principalmente las malformaciones arteriovenosas y angiomas cavernosos. 
    Importante remarcar dentro de este epígrafe los casos de encefalopatía hipóxico-isquémica del niño durante el periparto o del adulto en los casos de shock hipovolémico o Parada Cardio Respiratoria (PCR). En el primero de los casos clínicamente encontramos expresividad en las primeras 48 horas, aunque en ocasiones llega a ser incluso varios años después. Este tiempo de latencia está en relación inversa a la gravedad del evento y del tiempo en el que se ha mantenido el evento hipóxico. El debut en forma de status epiléptico se asocia con peor pronóstico
     
     
    Neoplasias
    Corresponde con la causa más frecuente de epilepsia desde los 35 hasta los 50 años. La estirpe tumoral estará en relación a la edad del paciente, a su localización, y sospecha por la neuroimagen. Es de sobra conocida la capacidad epileptogénica de ciertos tumores, como los Oligodendrogliomas, Gangliocitomas, Metástasis y Astrocitomas. A pesar de ello, el tratamiento preventivo antiepiléptico no se recomienda en pacientes con un tumor cerebral conocido sin un primer episodio comicial. Las características más epileptógenas de un tumor son los bien diferenciados de lento crecimiento de localización lobar. Hasta un 20% de los pacientes con una neoplasia cerebral debutan con crisis.
    La terapéutica va dirigida al proceso sintomático mediante el uso de antiepilépticos, y al etiológico mediante cirugía, quimio o radioterapia, que aparte de en ocasiones ser curativo, ayudan a un mejor control clínico.

     

    Traumatismo cráneo encefálico
    Los TCE son la causa principal de epilepsia sintomática entre los 12 y 35 años. Correspondiendo aproximadamente con el 20% de las epilepsias en el adulto.
    Según el tiempo trascurrido desde el establecimiento del TCE podemos distinguir las crisis inmediatas, las precoces y las tardías. Las inmediatas son las que se producen en la primera hora tras TCE, y es la única que parece no conllevar mayor riesgo de epilepsia posterior. Clínicamente suelen ser tónico-clónicas generalizadas. Las otras dos, son las que se producen antes o después de la primera semana respectivamente, y cursan como crisis parciales como expresión a una lesión focal parenquimatosa. La mayor parte de las crisis aparecen después de los 2 años del trauma.
    No se recomienda tratamiento profiláctico epiléptico frente a los TCE moderados y severos con lesiones cerebrales que no hayan presentado crisis.

     

    Infecciones del SNC

    Son causa del 3 al 5% de las epilepsias. No obstante, las crisis en contexto de una infección aguda no tiene porqué ser causa para desarrollar epilepsia posterior. Cerca del diez por ciento de los pacientes que han sufrido una meningitis padecen epilepsia tras años del evento infeccioso.
    No toda infección del SNC predispone en mismo grado a la epilepsia, es más, como el lector debe suponer, dependiendo de la estructura involucrada y del mecanismo fisiopatogénico, la probabilidad del evento comicial es muy variable. Por ello, una afectación del parénquima cerebral es mayor factor de riesgo que si es exclusivamente meníngea. Y lo mismo ocurre en relación al patógeno causal, el cual estará relacionado con la edad del paciente, su procedencia y estado de su sistema inmune. Datos que deberán ser extraídos de una buena anamnesis.
    Las infecciones prenatales o connatales del SNC, son también una etiología de interés, tanto en el momento agudo, como tardíamente. Esto se debe a que durante el desarrollo cerebral, cualquier noxa que interfiera con el mismo, puede favorecer la aparición de lesiones difusas o focales que predispongan a epilepsia. Existe una entidad denominada TORCH, caracterizada por una afectación del desarrollo cerebral del feto debido a su infección por unos organismos infecciosos definidos (Toxoplasma, Rubeola, Citomegalovirus y Herpes simple), produciendo un síndrome clínicamente definido 
    En los países subdesarrollados (879), la incidencia de epilepsia es de dos o tres veces mayor que en los países desarrollados. En ellos una importante causa a tener en cuenta son los parásitos, principalmente el cisticerco, el cual, en relación a la inmigración va siendo una de las causas de mayor interés en nuestro país, sobretodo en gente joven. Deb K Pal y Arturo Carpio (2010), hicieron un estudio epidemiológico sobre la neurocisticercosis en los países en vías de desarrollo, resultando en algunas estadísticas, como la primera causa global de epilepsia, con una prevalencia del 30-50% de los pacientes con crisis epilépticas en un servicio de neurología.

     

    Alteraciones del desarrollo cortical 

    Durante la embriogénesis del SNC, las neuronas que van a conformar la corteza cerebral y resto de núcleos profundos, sufren un proceso de proliferación y diferenciación (neurogénesis), uno de migración neuronal y uno último de organización cortical (corticogénesis).
    La etapa de proliferación y diferenciación ocurre a nivel periventricular, entre las semanas 5ª y 20ª de gestación, en la cual las células de la matriz germinal se diferencian a neuronas y células gliales.
    La etapa de migración se solapa con la anterior, realizándose entre las semanas 6ª y 22ª, en ella las neuronas aún inmaduras, se desplazan hacia la corteza cerebral, organizándose en 6 capas.
    Esta última fase de corticogénesis, es la más larga de todas, iniciándose en la semana 22ª y finalizando alrededor de los 2 años, cuando la corteza ya tienen estructurada sus 6 capas, toda sus extirpes celulares, tanto neuronal como glial, y la conexiones interneuronales precisas (sinaptogénesis).
    Si estos hechos se ven interferidos por cualquier causa (alteraciones genéticas, infecciones en el feto, tóxicos…), da lugar a las denominadas
    malformaciones del desarrollo cortical (ver TABLA 5), entre las que destaca la Displasia Cortical Focal (DCF). Clínicamente pueden cursar con o sin retraso mental y como crisis convulsivas generalizadas o parciales de semiología compleja, ya que puede verse involucrada una zona de la corteza o ser de manera difusa.

     

    TABLA 5.- Malformaciones del Desarrollo Cortical

    Alteraciones de la proliferación Displasia Cortical Focal (DCF) tipo II Alteración cualitativa en la proliferación celular (ver más adelante). Tipo Taylor I y II.
    Hemimegalencefalia Incremento en la proliferación celular
    Microlisencefalia Disminución en la proliferación celular
    Alteraciones de la migración Lisencefalia Surge por disminución de la migración, conformándose menor número de capas corticales.
    Heterototopia Detención precoz de la migración, apareciendo neuronas mal distribuidas por la sustancia blanca, pudiéndose encontrar a nivel periventricular o a medio camino hacia la corteza (heterotopia en banda)
    Alteraciones de la organización 
    Displasia Cortical Focal tipo I 
    Se produce una alteración arquitectural, que da lugar a dos tipos, el IA en el que no hay alteración morfológica celular asociada, y el tipo IB en que sí la hay (ver más adelante)
    Esquizencefalia (Bibas Bonet H et al; 2009) Presencia de surcos o hendiduras anormales en la corteza cerebral, que pueden llegar en profundidad hasta la superficie ventricular.
    Polimicrogiria
    Aumento de pliegues corticales cerebrales, con escasez de profundidad de los surcos
    Microdisgenesias o malformaciones leves del desarrollo cortical Nueva terminología referida a las alteraciones menores de la organización que no pueden incluirse dentro de las Displasias, por su sutil alteración anatomopatológica, con neuronas heterotópicas en a capa I (Palmini A et al; 2004). 

     

    1. Displasia Cortical Focal (DCF)
    Son un grupo heterogéneo dentro de las Malformaciones del Desarrollo cortical, debidas a una alteración de la proliferación y organización celulares. Se estima que un 76% de los pacientes con DCF padecen epilepsia refractaria (Semah F et al; 1998)
     
    1.1.- DCF tipo 1
    Como se ha referido previamente, se debe a una alteración de la organización neuronal en la corteza cerebral.
    Clínicamente los pacientes presentan epilepsia, y alteraciones cognitivas.
    Las pruebas de imagen son habitualmente negativas o con cambios sutiles, con predominancia por el lóbulo temporal (Gálvez M et al; 2009)
    Podemos subclasificarla en 2 grupos:
    Tipo IA: Con alteraciones únicamente arquitecturales
    Tipo IB: Con alteraciones arquitecturales y presencia de células inmaduras

     

    1.2.- DCF tipo 2

    Se diferencia del anterior, en que las células sí que presentan rasgos dismadurativos, lo que clínicamente se transcribe a una mayor epileptogénesis.
    Se diferencian en tipo IIA y IIB. En el segundo tipo, asociado a las células anómalas existen otras con aspecto balonado. En el IIA, no hay esta asociación.
    Las pruebas de imagen suelen mostrar alguna alteración del tipo borrosidad o engrosamiento cortical.

     

    Enfermedades neurodegenerativas

    Este tipo de enfermedades son propias de pacientes con edades superiores a los 50 años, cuyo paradigma es la Enfermedad de Alzheimer (EA). En relación a la mayor esperanza de vida de la población, está tomando más importancia, siendo en la actualidad la cuarta etiología en frecuencia de la epilepsia en gente mayor.
    Llega a presentarse hasta en el 15% de los pacientes con demencia avanzada tipo EA, y lo hacen en forma de CTCG, parciales y mioclónicas.
    Otras entidades neurodegenerativas sobre las que se han encontrado una asociación con la epilepsia son la enfermedad de Huntington, la Enfermedad de Creutzfeld-Jacob (ECJ) y la enfermedad de Wilson entre otras.
    Igualmente, en contra de lo pensado antiguamente, en estudios observacionales se ha encontrado una asociación entre la Esclerosis Múltiple (EM) y epilepsia. En algunas series varía entre un 5 y un 10% de los pacientes. Suelen ser de fácil control, y estar relacionadas con placas subcorticales que por el edema circundante irritan la corteza adyacente.

     

    Causas tóxico-metabólicas

    Son una de las entidades a tener en cuenta en pacientes con polifarmacia, pacientes con problemas de insuficiencia renal o hepática, en relación a abuso y abstinencia de sustancias (drogas, alcohol, benzodiacepinas etc.…) y en las edades extremas de la vida. Estas causas por sí mismas son epileptógenas, pero no por ello conforman una epilepsia, ya que su control evitaría el evento. Por ello ante todo paciente con crisis en la urgencia, se debe extraer una analítica completa, al menos con perfil iónico y glucémico.
    Clínicamente suelen cursar como crisis tónico-clónicas generalizadas. La mayoría no precisa tratamiento antiepiléptico, ya que el manejo posterior se realiza evitando la situación desencadenante.
    Las alteraciones iónicas suelen cursar inicialmente como un cuadro confusional progresivo, incluyendo torpeza mental y desorientación. Posteriormente, si es el caso, se instaurará la crisis. Ésta será habitualmente generalizada, aunque puede presentarse con semiología parcial. Algo similar ocurre con el metabolismo glucémico, cuidado especial en el paciente diabético insulín dependiente o medicado con sulfonilureas, donde son más probables los cuadros hipoglucémicos.
    Mención especial el consumo enólico, el cual, puede ser agente causal directo en la fase de intoxicación aguda o cuando un paciente con consumo importante diario, lo abandona por cualquier motivo. Durante este último punto, se produce el síndrome de abstinencia, caracterizado por nerviosismo, diaforesis, pilo erección, temblor, alucinaciones visuales y mayor predisposición a crisis epilépticas, favorecidas estas por el manejo antipsicótico.

     

    TABLA 6.- Alteraciones tóxico-metabólicas más frecuentes

    Glucémica Hipoglucemias < 60 mg/dL
    Hiperglucemias
    Iónica
    Na

    Mg

    Ca 

    < 115 mEq/L
    > 160 mEq/L
    <0,8 mEq/L

    < 6 mEq/L

    Consumo alcohólico Intoxicación aguda

    Abstinencia
    Abstinencia benzodiacepínica Diacepam (Valium ®), Loracepam (Ordfidal®), Bromacepam (Lexatin®)
    Consumo de drogas ilegales Anfetaminas, cocaína, éxtasis
    Fármacos proepileptógenos Psicofármacos: antidepresivos tricíclicos, ISRS, antipsicóticos
    Anestésicos: Halotano, propofol
    Antibióticos: Penicilina i.v., imipenem, ciprofloxacino
    Inmunosupresores: Ciclosporina, Azatioprina
    Opiáceos: Meperidina (Dolantina ®)

     

    Trastornos congénitos del metabolismo

    Los trastornos metabólicos congénitos no son una causa frecuente de epilepsia, pero se deben tener en cuenta en todo recién nacido o lactante con crisis. Su debut se puede producir a cualquier edad, dependiendo ello de la importancia o el grado de alteración de la vía afectada.
    La fisiopatología de la epilepsia en este tipo de enfermedades está directamente relacionada con una alteración de la función enzimática, habitualmente deficiente, lo cual produce escasez de unos metabolitos, el acúmulo del propio sustrato y en ocasiones, a su metabolismo por vías alternativas que terminan produciendo moléculas tóxicas para el organismo
    Su manejo terapéutico irá encaminado a la suplencia de dicho enzima, la administración del producto o coenzimas, o bien a la eliminación del sustrato de la dieta, acompañado en la mayoría de las ocasiones de un tratamiento sintomático antiepiléptico.
    En una serie de pacientes de Saudubray (Saudubray JM et al; 1998) de los 339 pacientes estudiados por un trastorno metabólico, 102 (31,3%) correspondían a alteración del metabolismo de los aminoácidos y 68 (20,8%) a hiperamoniemias. En estos dos grupos, el riesgo de desarrollar epilepsia era superior al del resto de entidades (Tabla 6), siendo en alguna de ellas, la epilepsia el cuadro clínico predominante, como es el caso de la Fenilcetonuria. En el resto de T. del metabolismo, la clínica habitual suele ser retraso psicomotor, cuadros malformativos e involución cognitiva (Wolf N et al; 2009).

     

    De los síndromes congénitos del metabolismo que más se asocian a epilepsia encontramos la fenilcetonuria e hiperamoniemias.

    Desde el punto de vista del inicio clínico, diferenciamos:
    * Epilepsia de inicio neonatal
    * Epilepsia de inicio en la infancia precoz
    * Epilepsia de inicio en niñez o adolescencia

     

    Existe un cuadro epiléptico de aparición neonatal denominado Encefalopatía Mioclónica Temprana (EMT), el cual consiste en múltiples tipos de crisis, refractarias a antiepilépticos convencionales, principalmente mioclónicas, las cuales presentan un patrón electroencefalográfico de brote-supresión. Etiológicamente se podría producir por cualquiera de las alteraciones congénitas descritas a continuación.

     

    TABLA 7.-Errores congénitos del metabolismo
    Edad de inicio Enfermedad Enzima afecto Tratamiento
    Neonatal Dependencia de piridoxina (B6) Decarboxilasa del ácido glutámico Vit. B6
    Deficiencia de piridoxina fosfato oxidasa Piridoxina fosfato oxidasa Piridoxina fosfato
    Hiperglicinemia no cetósica (Neonatal) Complejo enzimático de la glicina Dieta baja proteínas

    *Ornitín carbamil transferasa (OTC) OTC Citrulina

    Dieta baja proteínas

    *Carbamilfosfato Sintetasa (CPS) CPS 

    Deficiencia de Metil-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) MTHFR xx
    Deficiencia congénita de Glutamina xx Glutamina
    Deficiencia de GABA transaminasa GABA transaminasa -
    -
    Síndrome de Zellweger Peroxisomas -
    Enfermedad del Jarabe de Arce (Clásica)
    >1ª semana Deshidrogenasa -
    Infancia Precoz *Hipercitrulinemia Arginín-Succinato Sintetasa L- Arginina
    Hiperglicinemia no cetósica (Infantil) Complejo enzimático de la glicina Dieta baja proteínas

    Deficiencia de Serina 3-fosfoglicerato deshidrogenada (3-. PGDH) Serina

    Enfermedad de Menkes Adenosín trifosfatasa Histidina de cobre
    Deficiencia de GLUT1 Transportador de glucosa tipo 1 Dieta cetogénica
    *Fenilcetonuria Fenilalanina hidroxilasa Alimento con poca Fenilalanina
    Enfermedad del Jarabe de Arce (Intermedia)
    Deshidrogenasa Dieta libre de aminoácidos ramificados
    Niñez - Adolescencia Deficiencia del transportador de creatina Transportador de creatina -
    -
    E. Gaucher tipos 2 y 3 (Lipidodis)
    (1/200.000 - 400.000 en España) Glucocerebrosidasa Administrar el enzima

    E. Niemann - Pick tipo C (Lipidosis)

    (1-1.000.000 en España) desconocido … Miglustat
    Enfermedad de Tay-Sachs (Gangliosidosis) Hexosaminidasa - A Administrar el enzima
     
    *Entidades más frecuente

    Ante todo recién nacido con crisis de difícil control, sin clara etiología, se debe empezar tratamiento con vitamina B6, piridoxina fosfato, ácido fólico y biotina incluso antes de recibir los resultados de las pruebas complementarias, de cara a intentar mejorar el pronóstico.

    El diagnóstico de aproximación se realiza mediante análisis bioquímico de los niveles de sustratos y productos de las reacciones implicadas, y el definitivo con la cuantificación enzimática.

     

    a) Trastorno del metabolismo de los aminoácidos (Aminoacidurias)

    a.1) Fenilcetonuria
    La fenilalanina es un aminoácido esencial implicado en la formación de tirosina a través de la fenilalanina-hidroxilasa, la cual se utiliza para producir H. tiroideas, catecolaminas y la melanina de la piel. La ausencia de este enzima provoca la enfermedad. Herencia autosómica recesiva.
    Clínicamente suele debutar al final del primer año, destacando alteraciones morfológicas (microcefalia, retraso del crecimiento, piel ojos y cabello claros) y neurológicas (Retraso mental, T. de conducta, crisis epilépticas en un 40-50%). Característicamente el EEG llega a ser patológico hasta en un 90% de los pacientes.
    La alta incidencia (1/20.000), y la clara mejoría del pronóstico con tratamiento adecuado, hacen que sea una de las enfermedades cribadas desde el nacimiento del niño.

     

    b) Trastorno del metabolismo del ciclo de la urea
    Las alteraciones más frecuentes de esta entidad son el déficit de carbamilfosfato sintetasa (CPS) y de ornitín carbamil transferasa (OTC). Se caracterizan por un exceso de amonio y aminoácidos nitrogenados que forman parte de la fisiopatogenia de la enfermedad. Clínicamente son indistinguibles entre ellas (Dalmau J et al; 2002).
    • Inicio neonatal (40-60%)
    o Suele iniciar tras 24-48 horas.
    o Predomina la encefalopatía aguda y progresiva acompañada de crisis epilépticas generalizadas, letargia e hipotonía.
    • Lactancia – Infancia precoz
    o Retraso psicomotor, problemas alimentarios (succión débil, vómitos), episodios de encefalopatía, convulsiones y ataxia.

     

     c) Hiperglicinemia no cetósica (HGNC)

    Defecto metabólico de herencia autosómica recesiva, en el que se produce acúmulo de glicina en el organismo, incluyendo órganos y líquidos corporales (orina, sangre, LCR etc.). Su función a nivel de SNC es como aminoácido excitatorio de la corteza cerebral.
    Se debe a un defecto en el complejo metabolizador de la glicina, compuesto por 4 enzimas (P, T, H y L). Cualquier afectación de una de ellas produciría un acúmulo de la misma. A nivel cerebral, la glicina se uniría a los receptores NMDA produciendo con ello neurotoxicidad.
    Durante la embriogénesis, este defecto metabólico se encuentra activo, luego en los casos más graves el niño nace ya con alteraciones severas de la función cerebral, en los casos menos graves, la clínica puede aparecer después del año. Pronóstico generalmente infausto.

     

     d) Deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1)

    Se deba a una mutación del gen SLC2A1, produciéndose una alteración en este transportador, lo que produce hipoglucemia sistémica, incluyendo en el LCR, epilepsia infantil (predominantemente mioclónica), microcefalia adquirida, distonía y retraso del desarrollo.
    Como en el resto de enfermedades metabólicas, la intensidad clínica y edad de inicio dependerá del grado en el que se afecte la función.

     

    e) Enfermedad de Menkes
    Enfermedad genética que al igual que en la E. de Wilson, se debe a una alteración del metabolismo del cobre (defecto el gen ATP7A, enzima adenosín trifosfatasa), no pudiéndose utilizar adecuadamente, por lo que se acumula principalmente en el cerebro e hígado. La utilidad del cobre en el organismo, es formar parte en reacciones de transferencia de electrones en diferentes rutas metabólicas.
    Las formas graves pueden debutar prenatalmente en forma de Crecimiento Intrauterino Retardado (CIR), en el resto de casos, los niños pueden ser normales al nacimiento o presentar discreta hipotonía. Pero a los pocos meses aparecen hipotermia, crisis mioclónicas, atrofia óptica, alteraciones importantes en la nutrición, un retraso del desarrollo y un aspecto físico característico (hipopigmentación, cabello frágil y ensortijado, mejillas sonrosadas)
    No existe tratamiento curativo, aunque se ha probado en algunos casos el histidinato de Cobre como forma de administración exógena. 
     
     
    Parálisis cerebral infantil
    Se define como un trastorno del desarrollo del movimiento y la postura, causantes de limitación de la actividad motora, y que se atribuye a una agresión no progresiva sobre un cerebro en desarrollo. A estas alteraciones motoras se suelen asociar déficits cognitivos, perceptivos, de conducta y/o epilépticos.
    La prevalencia de epilepsia entre estos pacientes puede llegar hasta el 70% en los casos de PCI tetrapléjica y 20% en los dipléjicos. La epilepsia se debe a procesos dismadurativos de la corteza cerebral, efectos tóxicos de productos del metabolismo o sustancias exógenas, o lesiones estructurales (ver Tabla 8).

     

    TABLA 8.- Etiología de la Parálisis cerebral infantil

    FACTORES PRENATALES FACTORES PERINATALES FACTORES POSTNATALES
    De causa materna
    - Alt. Coagulación
    - Autoinmunidad
    - Pre/Eclampsia
    - Infección
    - Tóxicos
    - Traumatismos
    Metabólicos
    - Encefalopatía hipóxica
    - Hipoglucemia severa
    - Hiperbilirrubinemia 
    mantenida
    - Otras metabolopatías:
    urémica
    hepática

     Metabólicos

    - Intoxicaciones
    - Hipoglucemia severa 
    mantenida

    - Otras metabolopatías:

    urémica
    hepática

    De causa Fetal

    - Malformaciones
    - Crecimiento intrauterino
    retardado (CIR)
    - Alt. líquido amniótico
    Estructural
    - Traumatismo Craneal
    - Hemorragia intracerebral Estructural
    - Traumatismo Craneal

     De causa Placentaria

    - Trombosis à Isquemia
    - Prematuridad
    - Infección durante el parto
    - Infecciones
    - Crisis comiciales 
    descontroladas

      

    Enfermedades mitocondriales
    La mitocondria es una organela intracelular, cuya filogenia es aún un enigma. Se encuentra distribuida por casi todas las células de nuestro organismo, principalmente las que precisan mayor cantidad de energía. Su misión es la producción de ATP a través de la cadena respiratoria. Dicha cadena consiste en cinco complejos enzimáticos anclados en su membrana interna, acoplados al ciclo de Krebs, los cuales se encargan de bombear protones en forma de H+, para generar un gradiente protónico, que el último complejo (Complejo V), utilice en la formación de ATP(Castro-Gago M et al; 2006).

     El patrón de herencia de estas enfermedades es peculiar, ya que se realiza a través del ovocito, y por ello, se transmite por el organismo femenino a todos sus descendientes. Es decir no sigue el patrón conocido de herencia mendeliana, sino que es estrictamente materna.

    Clínicamente cursan con afectación multiorgánica, donde cabe destacar el cerebro, el músculo, la audición, la visión y el hígado entre otros. 
    Las enfermedades a las que da lugar la mutación de su ADN son múltiples, pero aquí sólo se va a comentar aquellas relacionadas con algunos síndromes epilépticos.

      

    TABLA 9.- Clasificación de la enfermedades mitocondriales (Andreu AL et al; 2004)
    Enfermedades debidas a alteraciones primarias del ADN mitocondrial Reordenamiento del ADNmt Síndrome de Kearns-Sayre
    Oftalmoplejia Externa Progresiva (PEO) esporádica
    Mutaciones puntuales MELAS
    MERRF
    Síndrome de Leigh
    Neuropatía óptica de Leber
    Enfermedades debidas a alteraciones del ADN nuclear Mutaciones de genes de la cadena respiratoria
    Defectos de la señalización intragenómica 
    (p.e. Síndrome de MNGIE)

     

    Lipofuscinosis ceroide neuronal congénita

    Constituye un grupo importante de trastornos neurodegenerativos de los niños, con herencia autosómica recesiva caracterizado por crisis mioclónicas, deterioro intelectual y pérdida progresiva de la visión en relación al acúmulo de sustancias tóxicas intraneuronales. Los episodios comiciales pueden marcar el debut de la enfermedad.

     

    Enfermedad de Alpers o Polidistrofia Infantil Progresiva

    Enfermedad incluida dentro del grupo de las hepatopatías mitocondriales primarias, que suele debutar en la infancia temprana con convulsiones, mioclonías, incoordinación motora con el consecuente retraso psicomotor, y evoluciona hacia la hipotonía con espasticidad, ceguera y hepatopatía (hepatomegalia, ictericia, fallo hepático).
    Al inicio, en el EEG puede verse un patrón de hipsarritmia, para posteriormente aparecer actividad epileptiforme variada.

      

     Enfermedad de Leigh
    También llamado Síndrome de MILS (del inglés, Maternal Inherited Leigh Sindrome). Se comporta como una encefalopatía infantil severa en la que predomina la clínica de afectación de sistema extrapiramidal en forma de rigidez y distonía por afectación de ganglios basales, alteración de los movimientos oculares por afectación de tronco-encéfalo y ocasionalmente crisis epilépticas.
    Se debe a una mutación en el gen ATP6 (Tatuch Y l; 1992).

      

     Síndrome de MELAS
    Acrónimo anglosajón correspondiente a Encefalomiopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y episodios parecidos a accidentes cerebro-vasculares (Stroke-like) que pueden aparecer en cualquier momento de la vida del paciente. En numerosos casos se acompaña de otras entidades clínicas, como pueden ser la migraña, epilepsia, sordera, miopatía y nefropatía. 
    Se han encontrado varias mutaciones, pero en el 80% de los pacientes con esta enfermedad se ha encontrado la mutación A3243G en el ARNt.

      

     Síndrome de MERRF (Epilepsia Mioclónica y Fibras Rojas Rasgadas)
    Se caracteriza por epilepsia mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y demencia. El inicio al igual que el síndrome de MELAS, puede ser a cualquier edad, y asociarse a otras manifestaciones, como la neuropatía, atrofia óptica, nefropatía y cardiopatía 
    Su alteración genética se debe en el 80-90% de los casos, a la mutación puntual A8344G del gen mitocondrial ARNt Lys (Blementhal DTl; 1998).
     

     

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