• Parálisis supranuclear progresiva

    INTRODUCCIÓN

    La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza clínicamente por un cuadro progresivo de parkinsonismo con alteraciones de la mirada de origen supranuclear, deterioro cognitivo y una marcada inestabilidad postural con caídas.
    La primera descripción clínico-patológica detallada fue realizada por Steele, Richardson y el patólogo Olszewski (Steele et al 1964), por lo que inicialmente esta enfermedad fue conocida como síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, aunque existen otros casos descritos clínicamente con anterioridad.
     
    EPIDEMIOLOGÍA
    La PSP es el parkinsonismo atípico más frecuente. Su prevalencia ajustada por edad se estima que se encuentra entre 5-6 casos/100000 habitantes, lo que supone aproximadamente un 5-10% de la prevalencia de la enfermedad de Parkinson idiopática (Schrag et al 1999; Nath et al 2001; Litvan I 2003). Sin embargo se piensa que estas cifras son inferiores a las reales por las dificultades diagnósticas que presenta esta enfermedad.
    No existen aparentes diferencias de género y la mayoría de casos son esporádicos aunque existen descritos alguna minoría de pacientes con presentación familiar. 
    La mayoría presentan los síntomas iniciales de la enfermedad en la séptima década de la vida (media de presentación 63 años) y no han sido descritos casos en menores de 40 años, siendo un criterio de exclusión presentaciones por debajo de esa edad según los criterios diagnósticos actuales (Ver “Criterios diagnósticos para PSP.jpg”).
     

    HALLAZGOS PATOLÓGICOS

    La PSP se clasifica anatomo-patológicamente como una taupatía. El principal hallazgo histológico es la presencia de acúmulos de proteína tau (fundamentalmente isoformas de 4R) formando ovillos neurofibrilares, junto con pérdida neuronal y gliosis en regiones de los ganglios basales y el mesencéfalo. Estos hallazgos son más intensos y sistemáticos en la sustancia negra, el núcleo subtalámico, el globo pálido, el área pretectal y los colículos superiores.
    La presencia de cuerpos de Lewy, inclusiones argirófilas, cuerpos de Pick, alteraciones espongiformes o placas de amiloide positivas para proteína priónica son criterios histológicos de exclusión para el diagnóstico de PSP (Hauw et al 1994). 
    Estos hallazgos histológicos no son patognomónicos y alteraciones similares se pueden encontrar en otras patologías (principalmente otros parkinsonismos atípicos muy infrecuentes como el postencefalítico y los parkinsonismos atípicos de Guam y Guadalupe) aunque combinados con la información clínica tienen una gran fiabilidad y se consideran actualmente el “gold standard” diagnóstico (Litvan et al 1996a).
     

    ETIOPATOGENIA

    La etiopatogenia de la PSP permanece desconocida y aunque se han realizado avances en los últimos años acerca de posibles mecanismos fisiopatológicos el papel de muchos de ellos está aún por aclarar.
    - factores ambientales: el consumo de ciertas frutas tropicales y tés se ha relacionado con el desarrollo de cuadros de parkinsonismo atípico similares a la PSP en la isla de Guadalupe (Caparros-Lefebvre et al 1999). Parece que la sustancia responsable sería la annonacina, una molécula que produciría alteraciones a nivel del complejo I de la cadena respiratoria (Lannuzel et al 2003).
    - alteraciones mitocondriales: existen diferentes evidencias de que alteraciones en el funcionamiento del complejo I mitocondrial podrían tener un papel en la patogenia de la PSP (Albers et al 2002). Esto llevaría a un proceso de estrés oxidativo que provocaría la acumulación de la proteína tau y en última instancia la muerte celular.
    - factores genéticos: dadas las características histopatológicas de la PSP los esfuerzos genéticos se han orientado en el estudio del gen de la proteína tau. Existen 6 isoformas diferentes de la proteína que se clasifican en dos grupos en función de si el dominio de unión a los microtúbulos presenta tres repeticiones (isoforma 3R) o cuatro (isoforma 4R). En los individuos normales existe una relación similar de ambas isoformas, sin embargo en individuos con PSP y también en la degeneración corticobasal, la proporción de la isoforma 4R es muy superior.
    Mutaciones en el gen de la proteína tau se han relacionado con otras taupatías (fundamentalmente el cuadro de demencia fronto temporal-parkinsonismo ligado al cromosoma 17) y se han descrito una minoría de casos familiares de cuadros de parkinsonismo atípico similares a la PSP que se deben a mutaciones en este gen. Sin embargo, la verdadera influencia genética de la PSP está aún por aclarar, y en los casos esporádicos no parece ser más que un leve factor predisponente (Ludolph et al 2009).
     
    MANIFESTACIONES CLÍNICAS
    La PSP produce clínicamente varios síntomas y signos, algunos de ellos muy característicos, y que presentes conjuntamente hacen relativamente fácil el diagnostico. Sin embargo al inicio muchos de ellos pueden no estar presentes o tener la enfermedad presentaciones mas atípicas, por lo que en ocasiones el diagnostico precoz es muy difícil y solo se consigue varios años después del inicio de los síntomas. Los principales signos y síntomas son:
     
    - inestabilidad postural y caídas: es el síntoma de presentación más frecuente en la mayoría de los pacientes (Nath et al 2003) y se debe a una combinación de bradicinesia y rigidez, alteración de los reflejos posturales y alteraciones en la motilidad ocular. Es también uno de los síntomas más incapacitantes y produce de forma precoz caídas (según los criterios diagnósticos en el primer año de la enfermedad, aunque algunos individuos lo hacen más tarde) que suelen ser hacia atrás. A ello contribuye el hecho de que los pacientes no tienen conciencia de su falta de equilibrio y se mueven sin precaución pese a las múltiples caídas. Esto en ocasiones se hace evidente a la exploración mediante el “signo del cohete” (al pedir al paciente que se levante de la silla, éste se pone bruscamente en pie para volver a caer inmediatamente sentado). Con el sujeto en pie y el examinador a su espalda, mediante un empujón brusco desde los hombros hacia atrás (estando previamente el paciente avisado de la maniobra) se puede explorar la alteración de los reflejos posturales. Los individuos con PSP necesitarán múltiples pasos hacia atrás para corregir la posición o incluso caerán directamente hacia atrás “como un árbol”. Esta inestabilidad postural se puede observar en pacientes con enfermedad de Parkinson pero siempre en estadios tardíos de la enfermedad.
     
    - alteraciones oculares: no suelen ser frecuentes los síntomas oculares aunque durante el curso de la enfermedad pueden aparecer quejas de diplopia, visión borrosa o fotofobia debidos a varios factores (reducción del parpadeo, dificultad para enfocar, alteraciones oculomotoras,…). Sin embargo, uno de los hallazgos exploratorios más conocidos de la PSP es la alteración de los movimientos sacádicos oculares en el plano vertical aunque al comienzo puede ser sutiles y pasar desapercibidos, e incluso en algunos pacientes puede no aparecer a lo largo del curso de la enfermedad. En las fases iniciales, a la exploración se puede observar un enlentecimiento en las sacadas verticales (no en los movimientos de seguimiento) que se explora pidiendo al paciente que mire hacia arriba y hacia abajo. Se considera que las sacadas oculares están enlentecidas cuando el explorador es capaz de ver el desplazamiento de los ojos del paciente en el plano vertical y no simplemente que los ojos pasan de una posición a otra. Este enlentecimiento es progresivo hasta producir una limitación en la mirada vertical, mientras que los movimientos en el plano horizontal suelen estar respetados. Una limitación en la supraversión de la mirada se puede encontrar en sujetos sanos de cierta edad pero la limitación en la infraversión siempre va a ser un hallazgo patológico. Estas alteraciones tienen un origen supranuclear, lo que quiere decir que se deben a una alteración de las estructuras superiores que controlan los movimientos oculares y no a alteraciones de los nervios o los núcleos que se encargan de la motilidad ocular. Esto se demuestra en la exploración comprobando que la limitación en la mirada vertical se corrige con los movimientos óculo-cefálicos (se pide al paciente que mantenga la mirada al frente en un punto fijo y realizamos movimientos en flexión y extensión de la cabeza del paciente para ver que no existe limitación de la mirada vertical) 
     
    - parkinsonismo: los pacientes con PSP desarrollan un cuadro de bradicinesia y rigidez cuyas principales características son el predominio axial (en el tronco y en el cuello), su distribución simétrica y la presencia muy infrecuentemente de temblor de reposo. Esto va a permitir diferenciar el cuadro de la enfermedad de Parkinson, donde el temblor de reposo es un hallazgo frecuente y la rigidez suele predominar en los miembros sobre el tronco y con una distribución asimétrica. 
     
    - alteraciones cognitivas y del comportamiento: suelen estar presentes desde las fases iniciales de la enfermedad aunque al principio pueden ser muy sutiles. (LINK DEMENCIAS)
    Un signo relativamente especifico presente en estos pacientes a la exploración es el “signo del aplauso” (Dubois et al 2005) en el que el medico realiza tres aplausos y pide al paciente que haga exactamente lo mismo. Estos pacientes, debido a la falta de planificación y la desinhibición motora, continúan aplaudiendo más de tres veces.
     
    - sintomas bulbares: alteraciones del habla en forma de disfonía (con una voz similar a un gruñido) y disartria, junto con el desarrollo posterior de disfagia son frecuentes en el curso de la enfermedad. 
     
    - expresión facial y aspecto general: los pacientes con PSP tienen una expresión facial característica que les da una apariencia de “asombrados” o “asustados” por la combinación de hipomimia facial, con disminución del parpadeo, y retracción palpebral con hiperactividad del músculo frontal. Otras alteraciones que pueden presentar son blefaroespasmo y apraxia de la apertura palpebral que pueden producir una gran limitación visual. Además la rigidez axial que presentan estos pacientes puede estar combinada con distonía cervical en forma de retrocollis lo que les confiere una postura peculiar.
     
    OTRAS FORMAS CLÍNICAS 
    La forma clínica arriba detallada, inicialmente descrita por Steele, es la forma de presentación más frecuente, representando en torno al 50% de los casos (Williams et al 2005), y se la conoce como “forma clásica o síndrome de Richardson”. Sin embargo, recientemente se han descrito otros síndromes clínicos muy diferentes respecto a la forma clásica y que presentan cambios histológicos diagnósticos de PSP. Estas variantes clínicas en cierta medida se podrían explicar por la variación en la distribución y la severidad de los hallazgos patológicos en las diferentes áreas del sistema nervioso central (Williams et al 2009).

    La variante más conocida y más frecuente tras la forma clásica, con aproximadamente un 30% de los casos, es la forma PSP-parkinsonismo (PSP-P). En ella el parkinsonismo domina el cuadro, presentando los pacientes bradicinesia y rigidez tanto axial como de los miembros con una buena respuesta a levodopa, aunque ésta no suele ser intensa ni prolongada (Williams et al 2005). Los pacientes pueden presentar temblor pero suele ser postural e irregular. Por todas estas características, estos pacientes pueden ser inicialmente diagnosticados de forma errónea de enfermedad de Parkinson. Los hallazgos que los diferencian incluyen la rápida progresión, la importante afectación axial y la incompleta respuesta a levodopa. Inicialmente estos pacientes no presentan alteraciones oculares, caídas, alteraciones de la estabilidad postural o alteraciones cognitivas, lo que les diferencia de la forma clásica de PSP. Sin embargo con el paso de los años, ambos cuadros clínicos se van solapando y su distinción puede ser más difícil. La PSP-P tiene un curso más benigno que la forma clásica con una progresión más lenta y una esperanza de vida mayor.

    Otras variantes clínico-patológicas minoritarias descritas (Williams et al 2009) presentan alteraciones de la marcha con congelación (“freezing”), micrografia e hipotonía (PSP con akinesia y freezing de la marcha), distonía, apraxia y alteraciones sensitivas corticales de distribución asimétrica similares a la degeneración córtico-basal (síndrome PSP-corticobasal) o apraxia del lenguaje (PSP con afasia progresiva no fluente).

     

    DIAGNÓSTICO
    El diagnóstico de la PSP continúa siendo clínico, permaneciendo como gold standard el examen anatomopatológico. Existen unos criterios clínicos universalmente aceptados (Litvan et al 1996b) basados en casos confirmados mediante autopsia que clasifican el grado de certeza diagnóstica en definitivo (confirmación histopatológica de un caso clasificado clínicamente como posible o probable), probable o posible [“Criterios diagnósticos para PSP.jpg”]. Así mismo, existen unos criterios de exclusión y otros criterios que apoyan el diagnóstico de PSP si están presentes. Sin embargo estos criterios fueron creados como una herramienta uniforme para la selección de pacientes en ensayos clínicos debido a su gran especificidad, por lo que su utilidad en la práctica clínica es escasa. 
    Lamentablemente no hay ningún test diagnóstico para la PSP aunque existen distintas pruebas complementarias que pueden mostrar datos que apoyen el diagnóstico o, sobre todo, que descarten otras causas secundarias. Los resultados de los análisis rutinarios en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo son normales. 
     
    - Resonancia magnética (RM): se debe realizar ante todo paciente con sospecha de PSP, ya que va a permitir descartar otras causas secundarias (tumores, hidrocefalia, enfermedad vascular,…) y en algunas ocasiones, encontrar otros hallazgos que apoyen el diagnóstico. Se puede objetivar una marcada atrofia del mesencéfalo y los pedúnculos cerebrales respecto a la protuberancia que algunos autores han propuesto como marcadores radiológicos de PSP (signo del colibrí o del pingüino en cortes sagitales y signo de Mickey Mouse en cortes axiales), junto con aumento de señal en el mesencéfalo, globo pálido y núcleo rojo. Sin embargo estos hallazgos no han sido evaluados en las fases precoces de la enfermedad por lo que su valor esta aún por determinar (Seppi et al 2010). 
     
    - PET y SPECT: los estudios moleculares de imagen mediante PET y SPECT suelen mostrar una reducción del sistema dopaminérgico tanto a nivel presináptico (transportador de dopamina-DAT) como a nivel postsináptico (receptor de dopamina D2). Estos estudios son útiles para diferenciar la PSP de la enfermedad de Parkinson, donde sólo existe un déficit presináptico, pero sin embargo no permite diferenciarla de otros parkinsonismos degenerativos (atrofia multisistema, degeneración corticobasal) donde también existe un déficit postsináptico añadido (Kagi et al 2010, Tatsch 2010).
     
    - Ecografía transcraneal: en los últimos años se está generalizando el uso de la ecografía transcraneal para la visualización del parénquima cerebral por su rapidez, disponibilidad y escaso coste. La presencia de hiperecogenicidad en el núcleo lenticular y normalidad de la sustancia negra es un patrón sugerente de PSP o la variante parkinsoniana de la atrofia multisistema, y permite diferenciarlas de la enfermedad de Parkinson, donde existe una hiperecogenicidad de la sustancia negra sin alteraciones de señal en los ganglios basales (Berg et al 2008). Sin embargo la técnica tiene varios inconvenientes, como son la ausencia de ventana ósea en un 10% de sujetos y la gran dependencia de los resultados en el explorador.
     
    DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
    Al inicio de la enfermedad, cuando todo el cuadro clínico de la PSP todavía no esta desarrollado, y especialmente en las formas PSP-P, el diagnostico puede ser complicado con otras entidades [“Diagnostico diferencial de parkinsonismo.jpeg”] (Edwards et al 2008). Las otras entidades más frecuentemente relacionadas con estos errores diagnósticos son:
    - enfermedad de Parkinson: es la enfermedad que más frecuentemente se diagnostica de forma errónea, sobre todo con las formas PSP-P. La marcada afectación axial, la rápida progresión de la enfermedad y la incompleta respuesta a levodopa junto con la demostración mediante pruebas de imagen molecular de un defecto dopaminérgico postsináptico ayudan a su diferenciación.
    - atrofia multisistema: en ambas enfermedades existen formas clínicas en las que predomina el parkinsonismo, por lo que pueden ser confundidas inicialmente. La PSP no presenta disautonomía y las alteraciones oculomotoras suelen ser más marcadas.
    - degeneración corticobasal: presenta una marcada asimetría de los síntomas y alteraciones apráxicas y sensitivas corticales.
    - enfermedad por cuerpos de Lewy: suele presentar hallazgos claros de deterioro cognitivo con marcadas alucinaciones no relacionadas con medicación.
    - enfermedad cerebrovascular: inicio y deterioro de la enfermedad bruscos, presencia de infartos en RM que afectan al tronco del encéfalo o los ganglios basales, presencia de factores de riesgo vascular, hallazgos de focalidad neurológica a la exploración.
    Otras entidades pueden compartir algunas de las características clínicas de la PSP por lo que en ocasiones pueden simular este cuadro y deben ser tenidas en cuenta ante presentaciones incompletas o atípicas: enfermedad de Wilson, enfermedad de Whipple, hidrocefalia a presión normal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, degeneración hepatocerebral adquirida,... (Golbe 2007a).
     
    EVOLUCION Y PRONÓSTICO
    El pronóstico de los pacientes con PSP es malo, presentando una supervivencia media desde el inicio de los síntomas de unos 6 años, siendo la neumonía aspirativa la causa más frecuente de muerte. La presencia de síntomas bulbares se ha relacionado con un peor pronóstico (Nath et al 2003) mientras que las formas PSP-P tienen una evolución más lenta con una supervivencia en torno a tres años mayor (Williams et al 2005).
    El pronóstico de los pacientes con PSP puede ser estimado mediante una escala (PSP rating scale) que evalúa su situación clínica (Golbe 2007b).
     
    MANEJO TERAPEÚTICO
    Dado el limitado conocimiento de la fisiopatología de la PSP, el único tratamiento del que se dispone actualmente es un manejo sintomático de la enfermedad. Pese a sus limitaciones, éste puede ofrecer un gran aumento en la calidad de vida de los pacientes y prolongar su supervivencia. El manejo de estos pacientes es complejo, por lo que lo recomendable es que se lleve a cabo en centros especializados y a cargo de un equipo multidisciplinar incluyendo medidas farmacológicas y no farmacológicas (Warren et al 2007, Golbe 2007a).
    - medidas no farmacológicas:
    - logopedas para el manejo de la disfagia y la disartria mediante técnicas deglutorias y de comunicación.
    - fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales: para mejorar la deambulación y adaptar el entorno para evitar caídas
    - gastrostomía percutánea: debe plantearse para el manejo de la disfagia severa cuando existe pérdida de peso o se ha producido el primer episodio de aspiración o neumonía.
    - los síntomas oculares pueden mejorar mediante la aplicación de prismas para suplir los déficits en la motilidad ocular y la administración de lubricantes oculares para evitar el ojo seco.
    - información y apoyo adicional para el paciente y los familiares pueden obtenerse a través de las asociaciones de pacientes. 
    - medidas farmacológicas:
    - levodopa: se debe realizar una prueba con levodopa en todo paciente con PSP ya que existe una proporción importante de pacientes que van a mejorar su rigidez y bradicinesia, aunque esta respuesta suele ser incompleta y poco duradera. Algunos de estos pacientes necesitan dosis más altas que los pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo que se deben alcanzar dosis de hasta 1g/dia de levodopa para descartar que exista una respuesta. El resto de fármacos dopaminérgicos no han demostrado mayor beneficio que la levodopa y son mucho peor tolerados, por lo que no suelen emplearse (Lubarsky et al 2008). 
    - amantadina: puede mejorar los síntomas motores en dosis de 100mg/12h en algunos pacientes.
    - amitriptilina: puede mejorar el estado de ánimo así como los síntomas motores. Otros antidepresivos (ISRS) no han mostrado beneficios en los síntomas motores pero si son útiles en el manejo de los trastornos del ánimo relacionados.
    - toxina botulinica: puede ser útil en el manejo de la apraxia de la apertura palpebral, el blefaroespasmo y el retrocollis, aunque se debe aplicar con precaución y hay que vigilar que no se produzca como efecto secundario un empeoramiento de la disfagia que provoque una aspiración.
     
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