• Tratamiento con radiocirugía de las malformaciones vasculares cerebrales

    INTRODUCCIÓNEl tratamiento de las malformaciones arteriovenosas (MAV) intracraneales es complejo e incluye diferentes terapias que en muchas ocasiones se deben aplicar de forma complementaria. La radiocirugía se ha revelado a lo largo de los 20 últimos años como una solución eficaz para cerrar (obliterar) MAVs de medio y pequeño volumen. Los avances en el diagnóstico por imagen y la informática han permitido aplicar esta técnica con gran precisión y eficacia. En concreto, la radiocirugía con Gamma Knife (GK) permite la aplicación de una dosis muy elevada de radiación en una sola sesión sobre un volumen cerebral muy concreto y no dañando el tejido periférico. Con esta técnica es posible irradiar volúmenes irregulares al poder efectuar múltiples disparos o focos de irradiación en la misma sesión. METODOLOGIAEl procedimiento (Ver Fig.1 jpg) consiste en: 1º) La fijación de una base estereotáxica, con anestesia local, en la cabeza del paciente. 2º) La realización de una arteriografía en condiciones estereotáxicas, utilizando el sistema de “flat panel” para evitar la distorsión. 3º) A continuación se lleva a cabo un RM cerebral en condiciones estereotáxicas incluyendo fases “toft” en situación axial y adquisición 3D con objeto de localizar los vasos cerebrales.y el parénquima circundante. 4º) Cálculo de los datos en un ordenador de planificación para valorar las zonas del cerebro a irradiar (Ver Fig.2 jpg). Así desarrollamos unos volúmenes incluidos en la isodosis de cobertura (línea amarilla) y a partir de la isodosis de seguridad (línea verde) la radiación es perfectamente tolerada por el tejido cerebral. 5º) Tratamiento en la Unidad (Ver Fig.3 jpg). La Gamma Knife Perfexion es la última generación de este tipo de máquinas y está compuesta por 192 fuentes de cobalto focalizadas en un punto que se deslizan sobre tres grupos de colimadores (de 4 mm., 8 mm., y 16 mm.) que se pueden intercambiar o bloquear según queramos adaptar la irradiación al contorno de la MAV. El paciente se coloca en un sistema de posicionamiento automático que desplaza la cabeza a cada una de las coordenadas de tratamiento según los tres ejes cartesianos antero posterior, transverso y superior inferior. La radiación periférica es mínima y totalmente tolerable, incluso por la población infantil. 391 Figura 1 jpg.JPGFigura1. Secuencia de aplicación de la radiocirugía.392 Figura 2 jpg.JPGFigura 2. Planificación de una MAV: La línea amarilla conforma la dosis terapéutica. A partir de la línea verde, la dosis es tolerable por el parénquima cerebral periférico393 Figura 3 jpg.JPGFigura 3. Gamma Knife Perfexion, tratamiento en la unidad.OBJETIVOS DE LA RADIOCIRUGÍA EN EL TRATAMIENTO DE MAVSCuando valoramos la indicación de la radiocirugía para tratar una MAV debemos de tener en cuenta varios objetivos: 1º) Conseguir la obliteración completa de la MAV logrando la curación del paciente y evitando el riesgo de hemorragia. 2º) Disminuir el riesgo de hemorragia: a) durante el tiempo que trascurre hasta al cierre de la MAV; b) en aquellas MAVs no cerradas totalmente tras el periodo de actuación de este tratamiento. 3º) Disminuir el flujo de sangre a través de la MAV y conseguir un menor efecto de robo vascular en el parénquima cerebral periférico. 4º) Evitar el crecimiento de la MAV al impedir que la angiogénesis periférica (vasos dilatados que no forman parte de la MAV) se trasforme en parte del nido de la malformación.COMO ACTÚA LA RADIACIÓN SOBRE LAS MAVS:Los vasos en el nido de la MAV mantienen sus características estructurales con alteraciones en el endotelio producidas por el alto flujo y los cambios hemodinámicos. Es frecuente la presencia de aneurismas en el nido y venosos. Las células musculares lisas de estos vasos han perdido la capacidad contráctil. Los niveles de factores de crecimiento vascular así como enzimas que degradan substratos pericelulares (metaloproteinasas MMP-9,TIMP-1,TIMP-3 y TIMP-4) responsables de muchos procesos biológicos, tales como la angiogénesis, están significativamente elevados en el substrato endotelio/periendotelial, en comparación con los vasos normales. Trascurridos entre 12 y 24 meses después de la radiocirugía, se produce una oclusión parcial de la luz vascular, originada por la coagulación de fragmentos del citoplasma y material proteinaceo liberados por el endotelio. Entre los 24-48 meses tras la radiocirugía se observa la formación de trombos con material fibrinoide y proteico. Entre los 48-64 meses, es evidente la obliteración completa de la luz vascular con trombos de fibrina en vasos de hasta 5’5 mm. de diámetro, tanto arteriales como venosos. En los vasos ocluidos se observan importantes cambios degenerativos en las células endoteliales, en los fibroblastos subendoteliales y en los miofibroblastos. En las arterias de mayor tamaño es evidente la neoproliferación de células musculares lisas.Estos hallazgos nos permiten concluir que la radiación no solo altera finalmente a las células de la pared vascular hasta su completa degeneración si no que además inhibe los mecanismos que permiten la secreción de factores de crecimiento vascular en los vasos de la MAV y en la zona de angiogénesis periférica. Impidiendo de esta forma la progresión de la MAV a través del reclutamiento de vasos en su periferia. Este concepto es importante al realizar la planificación del tratamiento, pues tenemos que considerar la zona del nido a tratar y valorar la irradiación, a dosis menores, de la angiogénesis periférica. En las MAVs previamente embolizadas, es importante incluir las zonas ocluidas dentro del volumen a tratar siempre que se observe algún vaso o aparezca en la arteriografía algún grado de captación de contraste en estas zonas, pues estos datos revelan la persistencia de vasos. La denominada “recanalización postembolización” muy probablemente consiste en la formación de nuevos vasos en las regiones embolizadas, que se puede evitar al realizar la radiocirugía.TIPOS DE MAVs TRATADAS MEDIANTE RADIOCIRUGÍAEs difícil incluir en este trabajo todas las lesiones vasculares que actualmente tratamos mediante radiocirugía. Los resultados obtenidos en el tratamiento de las fístulas durales y del seno cavernoso junto con nuestra experiencia en el tratamiento de los cavernomas salen fuera del objetivo de este trabajo. Con alguna frecuencia nos consultan sobre la posibilidad de tratar angiomas venosos, que son lesiones sin riesgo de hemorragia y que desarrollan importante edema cerebral al ser tratadas mediante radiocirugía. No obstante, hemos tratado formas mixtas de MAVs en las que existía un componente de malformación arteriovenosa junto con angiomas venosos y zonas de heterotopia cortical, estas malformaciones mixtas son frecuentes en la infancia y nuestro objetivo en estos casos consiste en radiar el componente de MAV preservando el angioma venoso. En los casos con heterotopia cortical, la radiación puede evitar el desarrollo de un foco epiléptico. En muchos pacientes con malformaciones mixtas, no podremos lograr la oclusión completa de la MAV, pero podremos disminuir sus posibilidades de hemorragia y de evolución hacia malformaciones de mayor volumen en la edad adulta.Dependiendo de las características angioarquitectónicas de las MAVs, están son más o menos susceptibles de obliteración: Las MAVs con nidos plexiformes se cierran antes que aquellas arteriolovenulares o las que tienen abundantes fístulas. Existe además una respuesta específica de cada paciente a la radiación pues evidencian mayor o menor eficacia ante las mismas dosis de radiación con las mismas MAVs.POBLACIÓN TRATADAHan sido tratados más de 500.000 pacientes mediante radiocirugía con GK hasta finales del año 2008. De ellos, el 15% de los pacientes tratados correspondían a patología vascular. Los pacientes tratados de MAVs. constituyen un 88% de dicha patología, es decir 57.000 casos, el resto de indicaciones corresponden a fistulas durales y del senos cavernoso (4.400 casos) y cavernomas (3.200 casos). La experiencia de este tratamiento en el mundo, y específicamente en relación con MAVs es por lo tanto es extensa y bien contrastada.Nuestra experiencia es más modesta, desde el año 1993 hasta mayo del año 2010 hemos tratado 4.900 pacientes, de los cuales 1.100 casos eran MAVs. La serie que analizamos incluye 890 casos de MAVs tratados hasta mayo del año 2008, de los cuales se han seguido adecuadamente 722 casos, el 80% de la serie.La edad media de los pacientes ha sido de 37 años (5 años-79 años). Poseemos la mayor experiencia en nuestro país con respecto al tratamiento de pacientes en edad pediátrica, hemos tratado 54 casos de MAVs en pacientes menores de 16 años. No hay predomino de sexo en la población, 52% de los casos eran mujeres y 48% hombres. La localización más frecuente de las MAVs ha sido en el lóbulo frontal (32% de casos), seguida del lóbulo temporal (19%), lóbulo parietal (17%), lóbulo occipital (14%), fosa posterior cerebral (10%), ganglios básales (5%) y mesencéfalo (3%).El seguimiento medio de estos casos es de 42 meses (12-156 meses). El volumen medio de las MAVs tratadas ha sido de 5.85 cm³. La dosis media de cobertura administrada ha sido de 19 Gy (grays). Hemos agrupado nuestros casos en tres grupos según el volumen de lesión tratado: 1º) MAVs menores de 5 cm³.; 2º) MAVs entre 5-10 cm³. ; y 3º) MAVs mayores de 10 cm³.El grupo 1º incluye 457 pacientes y en la actualidad 272 casos (60%) presentan criterios de curación confirmados por arteriografía (Ver Fig. 4,5,6 jpg). El grupo 2º está formado por 145 pacientes y en 74 casos (52%) hemos observado curación (Fig. 6). El grupo 3º lo constituyen 120 casos y 38 pacientes están curados (32%) (Fig. 7). Han requerido un segundo tratamiento 51 casos (7% de toda la serie), después de un intervalo medio de 63 meses tras el primer tratamiento, actualmente el 60% de estos casos presentan criterios de curación394 Figura 4 jpg.JPGFigura 4. MAV mesencefálica curada en una paciente de 13 años, vol 4 cm³395 Figura 5 jpg.JPGFigura 5. MAV frontal de 7 cm³ de vol curada396 Figura 6 jpg.JPGFigura 6. MAV de fosa posterior, 12 cm³ vol., embolizada y curada tras radiocirugía.Seis pacientes (0.8%) han sufrido nuevo déficit neurológico permanente tras la radiocirugía. Crisis epilépticas de nueva aparición ocurrieron en 42 casos (6%). Edema cerebral transitorio se ha observado en 49 casos (7%). Doce pacientes (1.8%) fallecieron por una hemorragia cerebral durante el periodo de latencia tras la radiocirugía. En total, ocurrieron 22 hemorragias durante este periodo (3%). Ningún paciente ha sufrido hemorragia tras confirmarse angiográficamente la oclusión de la MAV. Hemos observado un caso de radionecrosis a los ocho años del cierre de la MAV, no hemos evidenciado quistes, segundos tumores o hidrocefalia.ANÁLISIS DE LOS RESULTADOSHemos analizado los resultados de los tres grupos aplicando la distribución de Kaplan Maier a fin de valorar la posibilidad de cierre de las MAVs correspondientes a cada uno de los tres grupos a diez años. Esta distribución predice una posibilidad de obliteración a diez años del 81% para las MAVs de hasta 5 cm³ volumen. En las MAVs con volumen entre 5 y 10 cm³, la posibilidad de obliteración es del 80%, y en las MAVs mayores de 10 cm³ esta posibilidad es del 50%.FACTORES QUE INFLUYEN EN LA OBLITERACIÓN DE LAS MAVsYa he mencionado la importancia de la angioarquitectura en la posibilidad de obliteración, el volumen y la dosis administrada también son factores importantes. Actualmente aplicamos un sistema de valoración para calcular las posibilidades de obliteración, hemorragia post radiocirugía y nuevos síntomas neurológicos tras el procedimiento en base a la dosis aplicada, al volumen de la MAV, a su localización y a los antecedentes de hemorragias previas. Se han descrito varias formas valorar los resultados, en nuestro caso hemos aplicado con éxito el sistema descrito por el Dr. Karlsson.Hemos observado que aquellas MAVs con menos flujo se cierran antes y en mayor número en los tres grupos analizados.EMBOLIZACIÓN DE MAVs Y RADIOCIRUGIALa embolización previa permite una mayor obliteración tras la radiocirugía en las MAVs de mayor volumen. En el grupo 2º y 3º, la tasa de obliteración es mayor en los casos previamente embolizados. El papel de la embolización está más relacionado con la disminución del flujo a través de la MAV y con la oclusión de estructuras que se cierran con dificultad mediante radiocirugía, especialmente las fístulas intranidales.La reducción del volumen de la MAV, en mi opinión, no es un factor esencial cuando se valora la embolización de la MAV antes de la radiocirugía. El cierre de estructuras que faciliten una hemorragia, aneurismas y fístulas, y de las zonas con mayor flujo en la MAV, es la función más útil de la embolización.El tiempo que debe transcurrir desde la embolización hasta la radiocirugía depende de los resultados de este primer procedimiento. Si existe sospecha de vasospasmo tras la embolización, hay que esperar hasta ver la totalidad del nido residual y sus pedículos para efectuar la radiocirugía. Se deben evitar los procedimientos que induzcan angiogénesis periférica y la radiocirugía se debe llevar a cabo antes de que se establezca una nueva zona de angiogénesis alrededor de la MAV.RIESGO DE HEMORRAGIA TRAS LA RADIOCIRUGÍAEl riesgo es menor a medida que transcurre tiempo tras este tratamiento. Comparando el riesgo de hemorragia acumulado en una población similar no tratada y la tasa de hemorragias en nuestros casos, el número de hemorragias es el 25% del esperado en los pacientes no tratados. Este hallazgo es similar en los trabajos publicados sobre el tema.COMPLICACIONES TRAS LA RADIOCIRUGÍAEl número de pacientes con un déficit neurológico considerado definitivo tras la radiocirugía en nuestra serie es pequeño. Es más frecuente la aparición de edema asociado a síntomas neurológicos transitorios. Este cuadro está muy relacionado con la oclusión rápida de las MAVs tras la radiocirugía. Ha ocurrido preferentemente en aquellos pacientes que han mostrado obliteraciones de la MAV durante los 12 primeros meses tras el tratamiento. Se trata de síntomas reversibles que responden bien al tratamiento con corticoides.En 42 pacientes hemos observado crisis epilépticas tras la radiocirugía, suelen aparecer durante los tres primeros meses tras el tratamiento y responden bien a los anticomiciales. Mejoran con la obliteración de la MAV. En los casos que presentaban previamente crisis epilépticas, hemos observado una mejoría marcada en la intensidad y frecuencia de las crisis en el 80% de los casos en que se han reducido de forma significativa o se han reducido las MAVs, y se ha podido retirar de la medicación anticomicial, a largo plazo, en el 40% de los pacientes con MAVs obliteradas y crisis epilépticas controladas.Hemos observado un caso de radionecrosis, debidamente documentada, en esta serie. La presencia de edema y cambios en las secuencia T2 en la RM a los pocos meses del tratamiento no representan signos de radionecrosis. El tejido cerebral con radionecrosis aparece con cambios tardíos en la RM, al menos 3 años tras la radiocirugía y en muchas ocasiones después de la obliteración de la MAV. El tratamiento más adecuado de este problema es la resección quirúrgica.La gran ventaja de la radiocirugía con Gamma Knife es que el gradiente de dosis en la periferia de la MAV y la conformación del volumen dentro de la isodosis de tratamiento, permiten un tratamiento seguro del nido, incluso con volúmenes importantes. La irradiación de substancia blanca en la periferia del nido, e incluso entre los vasos del nido, puede dar lugar a radionecrosis o a otros cambios tardíos como es la aparición de quistes en el lecho del nido correspondiente a la MAV y segundos tumores en la substancia blanca cerebral. Los quistes son difíciles de tratar y pueden requerir una resección quirúrgica. No hemos observado este problema en nuestra serie así como tampoco la aparición de segundos tumores en la substancia blanca periférica a la MAV obliterada. Sobre este problema hay un solo caso publicado acerca de un niño de 12 años diagnosticado de glioblastoma multiforme y tratado previamente mediante radiocirugía con Gamma Knife. El riesgo sobre este problema observado en los últimos 40 años es de muy poca entidad, pero se debe siempre informar a los pacientes sobre estos aspectos.CONCLUSIONES • La radiocirugía es un tratamiento muy efectivo cuando se aplica a MAVs seleccionadas que muchas veces precisan un abordaje multidisciplinario. • Es imprescindible una evaluación precisa mediante arteriografia y angio RM realizadas en condiciones estereotáxicas para poder tratar con la mayor garantía las MAVs, conociendo su flujo, angioarquitectura, localización de estructuras de riesgo periféricas y substancia blanca intranidal. • Una valoración adecuada de la dosis de radiación respecto al volumen de las MAVs y de su localización permite una baja tasa de complicaciones y efectos secundarios.• Es imprescindible un seguimiento a largo plazo para valorar no solo la obliteración de las MAVs y sus repercusiones clínicas, también hay que valorar los efectos a lar plazo como radionecrosis, quistes y segundos tumores.• En las MAVs de gran volumen, tiene especial utilidad la embolización previa y es posible valorar un tratamiento “paliativo” mediante radiocirugía con objeto de disminuir el riesgo de hemorragia y el déficit neurológico relacionado con el “robo vascular”. Se están aplicando tratamientos en varias sesiones focalizados en diferentes volúmenes de las MAVs con unos resultados aún poco concluyentes. • Un mayor conocimiento de los mecanismos moleculares que regulan el desarrollo de las MAVs permitirá una mejor aplicación de la radiocirugía en el futuro al incluir la administración de drogas que bloqueen los factores de crecimiento vascular y que protejan de la radiación a los tejidos periféricos a las MAVs. • La valoración de la respuesta inmunitaria a las radiaciones ionizantes hará que los tratamientos mediante radiocirugía sean más efectivos y seguros. BIBLIOGRAFÍA • Karlsson B, Lindquist C, Johansson A, Steiner L (1997). Annual risk for the first hemorrhage from untreated cerebral arteriovenous malformations. Minim Invasive Neurosurg; 40:40–46 • Karlsson B, Lindquist C, Steiner L (1997). Prediction of obliteration after gamma knife surgery for cerebral arteriovenous malformations. 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