• Clínica de la enfermedad de Parkinson

    La clínica constituye la base para el diagnóstico en vida del paciente con EP. Los criterios diagnósticos se fundamentan en la presencia de los síntomas cardinales motores y se complementan con otros síntomas de soporte (Hughes et al., 1992). Además, en los últimos años se ha prestado especial atención a los síntomas no motores que pueden preceder a la clínica motora cuando son parte integral de la enfermedad o se pueden relacionar con la toma de medicación dopaminérgica.

     
    Síntomas motores
    Aunque no siempre son la forma de debut clínico, suelen ser el motivo de consulta más frecuente.
     
    Acinesia: se trata del rasgo fundamental de la enfermedad y literalmente significa “falta de movimiento”. Bajo este término incluiríamos la bradicinesia, definida como lentitud, fatigabilidad y decremento de amplitud en la iniciación y ejecución de un movimiento repetitivo simple (como el típico abrir y cerrar la mano); y la hipocinesia o lentitud de movimientos espontáneos que se observa claramente en los movimientos automáticos como la expresión facial, la escritura o la marcha. Se ha sugerido que la etiopatogenia de ambas es distinta. La hipocinesia sería debida a una disfunción de los generadores centrales espinales y del tronco cerebral, que median en el “timing” del movimiento independientemente de aferencias sensoriales y que reciben input inhibitorio proveniente de los GB (Rodriguez-Oroz et al., 2009). Mientras que la bradicinesia se debería a una alteración en la activación de la vía tálamo-cortical (ver alteraciones de los GB en el Parkinson).
     
    Rigidez: se define como la sensación de resistencia a la movilización pasiva de los miembros o cuello del paciente. Está presente en toda la extensión del movimiento, no depende de la velocidad del mismo y se produce tanto al flexionar como al extender la extremidad, aunque la flexión se afecta en fases más tempranas (Andrews et al., 1972). Aumenta cuando el paciente mueve voluntariamente la otra extremidad (signo de Froment), por un fenómeno de sinquinesia. Se la denomina clásicamente en “rueda dentada” porque debido a su asociación con el temblor se manifiesta “en saltos”.
     
    Temblor: característicamente de reposo en fases iniciales, al progresar la enfermedad puede asociar un temblor postural o de acción. En la extremidades es de predominio distal (suele afectar al pulgar con el típico movimiento de “contar monedas” de éste contra el índice), de gran amplitud y baja frecuencia (4-6Hz). Generalmente afecta primero al miembro superior y posteriormente se extiende al inferior. También puede afectar a la mandíbula, la lengua y, menos frecuentemente la cabeza (el temblor cefálico es típicamente de tipo esencial). Aumenta con el estrés y la distracción y desaparece durante el sueño. No está presente en el 25% de los pacientes con EP definitiva.
     
    Estos tres síntomas pueden presentarse aisladamente o en combinación y son característicamente de inicio unilateral manteniéndose un grado de asimetría a lo largo de la enfermedad. En la EP tienen una excelente respuesta a la levodopa (el temblor en menor grado) durante al menos los 5 primeros años.

     

     

    Inestabilidad postural: se debe a la combinación de alteración primaria de los reflejos posturales, la acinesia y la rigidez. Si está presente en las fases iniciales de la enfermedad puede orientar a otra causa de parkinsonismo. Es importante excluir causas visuales, vestibulares, cerebelosas o de la sensibilidad propioceptiva. Cuando es debida fundamentalmente al trastorno de los reflejos presenta una respuesta modesta a la levodopa.
     
    Trastornos posturales: causada probablemente por la hipocinesia y rigidez. El paciente suele adoptar una postura inclinada hacia delante con los brazos y tronco flexionados. Cuando la inclinación es muy marcada se denomina “camptocornia”, que no es secundaria a un proceso ósteoarticular o miopático ya que a la orden y al estirarse en una superficie lisa, el paciente rectifica la posición. Suelen mejorar con levodopa durante los primeros años.
     
    Trastornos de la marcha: aparte de por el trastorno postural que la acompaña, la marcha se caracteriza por ser a pasos cortos, rápidos, arrastrando los pies y con dificultad para detenerse a la orden. Este conjunto se denomina marcha “festinante”, que literalmente significa apresurada. El braceo está francamente disminuido y los giros dificultados y se realizan en varios pasos. Tras algunos años de progresión hasta el 60% de los pacientes pueden presentar el fenómeno de “freezing” o congelación, en el que durante la deambulación o al intentar iniciarla sienten como si tuvieran los pies pegados al suelo. Este fenómeno empeora si la superficie es irregular, existen obstáculos en el camino (esquivar una silla, pasar bajo el arco de una puerta) o en entornos con sobrecarga de estímulos y se cree que sería debido no a un defecto motriz sino a una alteración de selección y ejecución del plan motor adecuado por la alteración del patrón de descarga en los GB (Morris et al., 2008) (ver alteraciones de los GB en el Parkinson). El tratamiento dopaminérgico tiene un efecto variable pero el número de episodios de freezing se correlaciona con la toma de medicación (Bartels et al., 2003).
     
    Síntomas no motores
    Algunos forman parte del propio trastorno y otros se relacionan con la toma de medicación. Podemos agruparlos en distintas esferas:
     
        Cognitivo-conductual y psiquiátrica:
    1. Demencia: se trata probablemente del síntoma más discapacitante y que más preocupación y estrés provoca en el paciente y su entorno familiar. Los déficits cognitivos se consideran parte integral del trastorno. La presencia de demencia en un paciente con parkinsonismo puede deberse a una de las siguientes tres situaciones o a su combinación: que se trate de un parkinsonismo atípico (el inicio durante el primer año de clínica parkinsoniana obliga a valorar la posibilidad que se trate de una demencia por cuerpos de Lewy (DCL)), la asociación de Parkinson con demencia tipo Alzheimer (teniendo en cuenta que ambas son enfermedades muy incidentes en mayores de 65 años) o la demencia asociada a EP. Nos centraremos en esta última.
     
    La prevalencia acumulada de demencia a lo largo del curso de la EP se sitúa entre el 60 y el 83%, con una prevalencia puntual de hasta el 30% (Kulisevsky and Pagonabarraga, 2009). Además la mayoría de pacientes no demenciados presentan déficits cognitivos menores de tipo atencional-disejecutivo (Lees and Smith, 1983). Típicamente presentan lentitud en el procesamiento de la información, con un patrón neuropsicológico que en fases iniciales es principalmente frontal con predominio de la alteración ejecutiva y atencional. También son característicos los déficits visuoespaciales y la alteración de la memoria de trabajo (Kulisevsky and Pascual-Sedano, 1999). El lenguaje suele estar preservado y la memoria menos afectada que en otros tipos de demencia. Se han sugerido tres factores como predictores de evolución a demencia en pacientes con EP en fase inicial: reducción de fluencia semántica, imposibilidad de copiar la figura de pentágonos entrecruzados y tener 72 o más años, con una odds ratio en combinación de 88 para demencia a los 5 años (Williams-Gray et al., 2009). De todos modos cualquier alteración neuropsicológica sugestiva de disfunción neocortical debería poner en alerta. El sustrato neuropatológico y neuroquímico es multifactorial ya que aunque los trabajos de Braak la relacionan con la presencia de cuerpos de Lewy corticales (Braak et al., 2003a), algunos pacientes sin demencia también los presentan y en necropsias de los que sí la han padecido suele encontrarse también patología Alzheimer y lesiones vasculares. De hecho algunos trabajos de neuroimagen funcional han relacionado el déficit dopaminérgico y la consiguiente disfunción cortico-GB con la clínica disejecutiva (Owen et al., 1998), por lo que la alteración patológica a nivel del córtex podría no ser imprescindible y déficits puramente subcorticales producir afectación cognitiva severa (Kulisevsky and Pascual-Sedano, 1999). Hay evidencias de la implicación de otros sistemas de neurotransmisores como la acetilcolina (Calabresi et al., 2006). Algunos genes como el MAPT H1/H2 asociado a la transcripción de tau han mostrado ser factor de riesgo de demencia en EP (Williams-Gray et al., 2009). Para su evaluación clínica, aparte del interrogatorio clínico específico, las escalas neuropsicológicas SCOPA-COG y PD-CRS han sido extensamente validadas (Kulisevsky and Pagonabarraga, 2009). Igual que con la clínica motora se han descrito fluctuaciones en la clínica cognitiva (y no motora en general) de la EP (Bayulkem and Lopez, 2010) y los tests neuropsicológicos empeoran durante periodo en “off” (Delis et al., 1982), aunque la causa de la fluctuación probablemente sea multifactorial. En fases iniciales la levodopa puede mejorar la clínica del síndrome disejecutivo pero tiene efecto negativo en otros aspectos cognitivos. Los anticolinesterásicos parecen mejorar modestamente el deterioro cognitivo (Emre et al., 2004).
     
    2. Clínica neuropsiquiátrica: en la EP incluye depresión y ansiedad, psicosis, apatía y fatiga (Park and Stacy, 2009). También ha sido descrita una personalidad premórbida caracterizada por inflexibilidad, introversión y tendencia a la depresión. Se dan más frecuentemente en pacientes con demencia pero no es exclusivo de éstos. La depresión se presenta hasta en el 40% de los pacientes y puede preceder a la clínica motora. Incluye disforia e irritabilidad y se acompaña muchas veces de ansiedad y apatía. Su patogenia en el contexto de la EP no está clara pero los síntomas pueden mejorar con terapia dopaminérgica. La ansiedad aislada también es frecuente e incluye ataques de pánico, ansiedad generalizada y fobias, con todo el cortejo vegetativo de sudoración, hiperventilación y mareo acompañante. La clínica psicótica más habitual son las alucinaciones visuales pero las ilusiones, paranoia y crisis psicóticas también pueden presentarse. Se suelen asociar al tratamiento dopaminérgico (con especial atención en los agonistas dopaminérgicos en pacientes ancianos) pero factores intrínsecos a la enfermedad pueden causarla con independencia de la medicación y de hecho un estudio no encontró asociación entre las alucinaciones visuales y las dosis de levodopa o su concentración en sangre. Patogénicamente se ha asociado a la presencia de cuerpos de Lewy en el sistema límbico, al déficit colinérgico y al procesamiento visual primario (Funkiewiez et al., 2004). En la apatía son característicos la pérdida de interés, iniciativa y motivación y el allanamiento emocional. Se relaciona también con la dopamina ya que empeora al disminuir las dosis de levodopa en algunos pacientes. La fatiga es un síntoma común. Su curso es fluctuante y predomina en los periodos “off”. Puede asociarse a la depresión o darse también aisladamente.
     
    3. Trastorno del control de los impulsos y conductas compulsivas: generalmente se presenta en pacientes hombres y que padecen Parkinson de inicio precoz. Se trata de alteraciones conductuales asociadas o incrementadas por el uso de terapia dopaminérgica. Puede manifestar en forma de estado maníaco/hipomaníaco; alteraciones del control de los impulsos como agresividad, hipersexualidad y compulsión para comprar, comer o jugar/apostar; el llamado “punding”, repetición compulsiva de conductas estereotipadas sin finalidad o utilidad concretas y que puede llegar a ser discapacitante (Friedman, 1994); o el descrito en los últimos años síndrome de desregulación dopamimérgica, en el que los pacientes desarrollan adicción a la toma de medicación dopaminérgica y se la autoadministran compulsivamente pudiendo empeorar los síntomas descritos anteriormente (O'Sullivan et al., 2009). El antecedente de abuso de drogas, consumo excesivo de alcohol o historia de alteraciones emocionales predisponen a sufrirlo (Evans et al., 2005).
     
    4. Pérdida de líbido: se puede dar hasta en el 65% de pacientes y en hombres no va siempre asociada a disfunción eréctil. La edad, sexo femenino y depresión son los los mayores predictores del riesgo (Kummer et al., 2009). Su presencia está ligada a una reducción en la satisfacción general de vida. La dificultad para la eyaculación o el orgasmo femenino también pueden afectar a enfermos de Parkinson.
     
     
        Disautonómicos:
    Son principalmente debidas a la denervación periférica del sistema nervioso autónomo aunque también existe alteración de los centros autonómicos cetrales.
    1. Estreñimiento: extremadamente frecuente, hasta en el 80% de pacientes de Parkinson presentan prolongación del tránsito intestinal y estreñimiento. Se debe a la presencia de cuerpos de Lewy en el plexo mientérico que causa denervación simpática colónica (Braak et al., 2003a). Puede preceder en años a la clínica motora.
     
    2. Disfunción urogenital: incluye disfunción eréctil, dificultad eyaculatoria, vaciamiento incompleto de vejiga, polaquiuria, urgencia miccional e incontinencia imperiosa. Suelen ser de aparición relativamente tardía y en relación a hiperreflexia del detrusor (Blackett et al., 2009).
     
    3. Hipotensión postural: observada en el 58% de pacientes en la exploración de mesa basculante siendo sintomática hasta en el 20% de los casos. De presentación tardía en la EP, se debe a una denervación cardiovascular periférica. Estas dos características la diferencian de la que se presenta en la AMS. En casos concretos la gammagrafia cardiaca com MIBG puede servir para el diagnóstico diferencial. Es de difícil tratamiento y poca respuesta a la terapia dopaminérgica.
     
    4. Hipersudoración: parece que estaría asociada a las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de levodopa, siendo mayor a niveles más elevados.
     
    5. Hipersialorrea: secundaria a la acinesia de la deglución y a la hiperproducción de saliva.
     
    6. Nauseas: generalmente secundarias al tratamiento dopaminérgico
     

        Trastornos del sueño:

    1. Trastorno de la conducta en fase REM (TCFREM): puede preceder en años a la clínica motora, de hecho hasta el 40% de TCFREM idiopáticos desarrollan EP a los 4 años. Aún así es más frecuente en otras entidades como la AMS (llegando a afectar hasta al 90% de pacientes), DCL y Enfermedad Machado Joseph. La sospecha es clínica a través del interrogatorio al familiar y el diagnóstico de confirmación por polisomnografía que muestra la pérdida de la atonía característica del sueño REM.
     
    2. Síndrome de las piernas inquietas (SPI): comúnmente descrito en la EP aunque se hace difícil diferenciarlo de la acatisia o las molestias en los miembros inferiores relacionadas con los niveles dopaminérgicos. Se conoce poco de su patogenia pero su buena respuesta al tratamiento dopaminérgico sugiere una relación con la de la EP.
     
    3. Sueños vívidos: Se suelen asociar a TCFREM y pueden ser agravados por los tratamientos dopaminérgicos.
     
    4. Somnolencia diurna: puede ser provocada por casi todos los fármacos para el tratamiento del Parkinson. La alteración de los ritmos circadianos debido a la propia enfermedad y la presencia de sueño fragmentado con reducción sobretodo de la fase no REM contribuyen a ella.
     

        Síntomas sensoriales:

    Dolor/Parestesias: el dolor es una queja habitual entre enfermos de Parkinson que lo describen como hormigueo, entumecimiento, quemazón... Es importante diferenciar el dolor distónico que en la mayoría de los casos es parte de periodo “off” por dosis bajas de levodopa o fluctuaciones motoras (distonía del principio de la mañana) y que puede ser tratado ajustando el tratamiento, del dolor no distónico, que suele ser más inespecífico y sin distribución concreta y que se ha sugerido podría ser causado por afectación de las áreas de procesamiento central del dolor (Tinazzi et al., 2009). Su tratamiento és más rebelde. El dolor de hombro es un conocido síntoma precoz y a veces inicial de la EP (Stamey et al., 2008).
     

        Otros síntomas no motores:

    1. Alteraciones oculares: déficit de convergencia y dificultad de mirada conjugada superior, generalmente en fases moderadas-avanzadas, si se presentan tempranamente hay que valorar otros parkinsonismos.
     
    2. Alteraciones visuales: pérdida de agudeza visual, menor discriminación de colores, menor velocidad de procesamiento visual, alteración de campo visual periférico son algunas de las alteraciones visuales que pueden darse en la EP.
     
    3. Hiposmia: puede preceder en muchos años a la clínica motora por lo que se ha propuesto como test clínico para la predicción de la EP (Ansari and Johnson, 1975). Se debe a la proliferación en el bulbo olfatorio de CL, lo que ha llevado a sugerir que fuera la vía de entrada de algún patógeno desconocido que ulteriormente causaría la enfermedad (Braak et al., 2003b).
     

    “Red-flags”

    Finalmente mencionar algunos signos y síntomas cuya presencia en el contexto de parkinsonismo no es característica de la EP idiopática, por lo que orientan el diagnóstico a un parkinsonismo de otra causa, las llamadas “red flags” [Red flags.jpg].
     
     
    BIBLIOGRAFÍA
    HUGHES, A. J., DANIEL, S. E., KILFORD, L. & LEES, A. J. 1992. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 55, 181-4.
    RODRIGUEZ-OROZ, M. C., JAHANSHAHI, M., KRACK, P., LITVAN, I., MACIAS, R., BEZARD, E. & OBESO, J. A. 2009. Initial clinical manifestations of Parkinson's disease: features and pathophysiological mechanisms. Lancet Neurol, 8, 1128-39.
    ANDREWS, C. J., BURKE, D. & LANCE, J. W. 1972. The response to muscle stretch and shortening in Parkinsonian rigidity. Brain, 95, 795-812.
    MORRIS, M. E., IANSEK, R. & GALNA, B. 2008. Gait festination and freezing in Parkinson's disease: pathogenesis and rehabilitation. Mov Disord, 23 Suppl 2, S451-60.
    BARTELS, A. L., BALASH, Y., GUREVICH, T., SCHAAFSMA, J. D., HAUSDORFF, J. M. & GILADI, N. 2003. Relationship between freezing of gait (FOG) and other features of Parkinson's: FOG is not correlated with bradykinesia. J Clin Neurosci, 10, 584-8.
    KULISEVSKY, J., PAGONABARRAGA, J., PASCUAL-SEDANO, B., GARCIA-SANCHEZ, C. & GIRONELL, A. 2008. Prevalence and correlates of neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease without dementia. Mov Disord, 23, 1889-96.
    LEES, A. J. & SMITH, E. 1983. Cognitive deficits in the early stages of Parkinson's disease. Brain, 106 (Pt 2), 257-70.
    KULISEVSKY, J. & PASCUAL-SEDANO, B. 1999. [Parkinson disease and cognition]. Neurologia, 14 Suppl 1, 72-81.
    CALABRESI, P., PICCONI, B., PARNETTI, L. & DI FILIPPO, M. 2006. A convergent model for cognitive dysfunctions in Parkinson's disease: the critical dopamine-acetylcholine synaptic balance. Lancet Neurol, 5, 974-83.
    WILLIAMS-GRAY, C. H., EVANS, J. R., GORIS, A., FOLTYNIE, T., BAN, M., ROBBINS, T. W., BRAYNE, C., KOLACHANA, B. S., WEINBERGER, D. R., SAWCER, S. J. & BARKER, R. A. 2009. The distinct cognitive syndromes of Parkinson's disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain, 132, 2958-69.
    KULISEVSKY, J. & PAGONABARRAGA, J. 2009. Cognitive impairment in Parkinson's disease: tools for diagnosis and assessment. Mov Disord, 24, 1103-10.
    BAYULKEM, K. & LOPEZ, G. 2010. Nonmotor fluctuations in Parkinson's disease: clinical spectrum and classification. J Neurol Sci, 289, 89-92.
    DELIS, D., DIRENFELD, L., ALEXANDER, M. P. & KAPLAN, E. 1982. Cognitive fluctuations associated with on-off phenomenon in Parkinson disease. Neurology, 32, 1049-52.
    EMRE, M., AARSLAND, D., ALBANESE, A., BYRNE, E. J., DEUSCHL, G., DE DEYN, P. P., DURIF, F., KULISEVSKY, J., VAN LAAR, T., LEES, A., POEWE, W., ROBILLARD, A., ROSA, M. M., WOLTERS, E., QUARG, P., TEKIN, S. & LANE, R. 2004. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med, 351, 2509-18.
    PARK, A. & STACY, M. 2009. Non-motor symptoms in Parkinson's disease. J Neurol, 256 Suppl 3, 293-8.
    FUNKIEWIEZ, A., ARDOUIN, C., CAPUTO, E., KRACK, P., FRAIX, V., KLINGER, H., CHABARDES, S., FOOTE, K., BENABID, A. L. & POLLAK, P. 2004. Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75, 834-9.
    FRIEDMAN, J. H. 1994. Punding on levodopa. Biol Psychiatry, 36, 350-1.
    O'SULLIVAN, S. S., EVANS, A. H. & LEES, A. J. 2009. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanisms and management. CNS Drugs, 23, 157-70.
    EVANS, A. H., LAWRENCE, A. D., POTTS, J., APPEL, S. & LEES, A. J. 2005. Factors influencing susceptibility to compulsive dopaminergic drug use in Parkinson disease. Neurology, 65, 1570-4.
    KUMMER, A., CARDOSO, F. & TEIXEIRA, A. L. 2009. Loss of libido in Parkinson's disease. J Sex Med, 6, 1024-31.
    BRAAK, H., DEL TREDICI, K., RUB, U., DE VOS, R. A., JANSEN STEUR, E. N. & BRAAK, E. 2003a. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging, 24, 197-211.
    OWEN, A. M., DOYON, J., DAGHER, A., SADIKOT, A. & EVANS, A. C. 1998. Abnormal basal ganglia outflow in Parkinson's disease identified with PET. Implications for higher cortical functions. Brain, 121 ( Pt 5), 949-65.
    BLACKETT, H., WALKER, R. & WOOD, B. 2009. Urinary dysfunction in Parkinson's disease: a review. Parkinsonism Relat Disord, 15, 81-7.
    TINAZZI, M., RECCHIA, S., SIMONETTO, S., DEFAZIO, G., TAMBURIN, S., MORETTO, G., FIASCHI, A., MILIUCCI, R. & VALERIANI, M. 2009. Hyperalgesia and laser evoked potentials alterations in hemiparkinson: evidence for an abnormal nociceptive processing. J Neurol Sci, 276, 153-8.
    STAMEY, W., DAVIDSON, A. & JANKOVIC, J. 2008. Shoulder pain: a presenting symptom of Parkinson disease. J Clin Rheumatol, 14, 253-4.
    ANSARI, K. A. & JOHNSON, A. 1975. Olfactory function in patients with Parkinson's disease. J Chronic Dis, 28, 493-7.
    BRAAK, H., RUB, U., GAI, W. P. & DEL TREDICI, K. 2003b. Idiopathic Parkinson's disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm, 110, 517-36.