• Fisiopatología de la Esclerosis Múltiple

     

    El cuadro clínico de la EM es consecuencia de las lesiones anatomopatológicas observadas en el sistema nervioso central: inflamación, desmielinización, degeneración axonal y gliosis y sus consecuencias electrofisiológicas tales como los bloqueos de la conducción, la hiperexcitabilidad axonal, y la generación de potenciales ectópicos. 
    Para poder comprender los mecanismos responsables de la clínica hay que considerar la histología básica del sistema nervioso central. Los nervios están constituidos por haces de fibras nerviosas, que no son más que el axon o prolongación de las neuronas. Las fibras pueden estar recubiertas por una vaina de mielina. Esta vaina está formada por una membrana plasmática modificada de tipo helicoidal que recubre al axón. En el sistema nervioso central la constituyen los oligodendrocitos y en el periférico las células de Schwann. Las vainas de mielina no son continuas sino que se encuentran intercaladas por espacios con gran cantidad de canales de sodio denominados nódulos de Ranvier. La mielina, dada su función de aislante eléctrico, acelera la conducción axonal. La conducción se realiza en las fibras mielinizadas de forma saltatoria a través de los nódulos de Ranvier, siendo más rápida que en las fibras no mielinizadas.
     
    Esclerosis Múltiple recurrente-remitente: pérdida de función y brote 
    Los pacientes con EM recurrente-remitente se caracterizan por presentar períodos en los que aparecen nuevos déficits neurológicos, o brotes, seguidos la recuperación completa de los mismos, en los que el paciente se encuentra asintomático.
    La principal causa de la clínica de los brotes es la alteración de la conducción axonal en el punto lesionado. Los bloqueos de la conducción se deben principalmente a la desmielinización segmentaria producida por la pérdida de los internodos de mielina tal y como numerosos estudios han demostrado (Mc Donald, 1994)
    La desmielinización origina una serie de cambios adaptativos axonales, el más relevante es la configuración en los canales iónicos de la membrana desmielinizada, restaurando así la conducción. El tamaño de la lesión es importante porque los axones se reparan centrípetamente y cuanto más larga sea la lesión más lenta es la reparación. Con respecto a la pérdida de mielina, la ausencia de un único internodo de mielina es suficiente para producirse un bloqueo de conducción.
    El denominado “factor de seguridad” para la conducción del impulso nervioso es un concepto útil para comprender los síntomas en la EM. Se define como el exceso de potencial de acción generado por cada nódulo, por ejemplo, un factor de seguridad de 3-5 hace referencia a que dicho nódulo genera un potencial de acción 3-5 veces superior al necesario para despolarizar el siguiente nódulo (Tasaki, 1957). Pequeños cambios en el entorno del axon alteran dicho factor y dañan la conducción nerviosa (Abbot 2002; Petty et Lo 2002).
    En sus primeros estadios, la desmielinización origina una reorganización y reducción de la densidad de los canales de Na+ internodales, que inhibe la propagación del impulso nervioso, si afecta a largos segmentos del axon por encima del umbral de transmisión. Si la conducción se produce se hará a una velocidad muy reducida.
    Se ha demostrado que la disfunción de las células gliales produce igualmente alteración de la conducción axonal. Los astrocitos desempeñan un importante papel en el mantenimiento de la homeostasis del medio extracelular y en la integridad de la barrera hematoencefálica (Kaplan 1997)
    La inflamación juega también un importante papel en la aparición de déficits neurológicos transitorios. Así, pérdidas de función antes atribuidas a la desmielinización ahora se relacionan casi exclusivamente con factores inflamatorios tales como el óxido nítrico, con el edema o con hiperactividad de células T (Miller et al, 1988). En el caso del óxido nítrico, quizás su mecanismo de actuación principal sobre los bloqueos de conducción, dependa del daño a los canales de sodio (Ahern et al, 2000)
    Diversos factores extracelulares presentes en lesiones de esclerosis múltiple se han relacionado con alteración de la función neurofisiológica. Algunos de ellos son la endocaina, anticuerpos, citokinas y prostaglandinas.
    Es bien conocido también el hecho de que las lesiones pueden producirse también en la sustancia gris, lo que explicaría el deterioro cognitivo de estos pacientes (Jeffrey el al 2000).
     

     

     

    Esclerosis Múltiple recurrente-remitente: recuperación de la función y remisión
    Una de las características de la esclerosis múltiple es la capacidad para recuperarse por completo, al menos aparentemente, tras un brote. Esta recuperación ocurre principalmente en las primeras fases de la enfermedad. Se han identificado tres mecanismos principales responsables de dicha característica, que varían de unos pacientes a otros y dentro de un mismo paciente en el curso de la enfermedad. Estos son la recuperación a través de la resolución de la inflamación, cambios adaptativos y plasticidad neuronal y, finalmente, la reparación de la función de los axones dañados, bien a través de cambios adaptativos o mediante remielinización. Estos mecanismos permiten la restauración de la conducción aunque esta puede ser más lenta. 
    Los fenómenos de neuroplasticidad local desencadenan un aumento y redistribución de los canales iónicos dependientes de voltaje en los internodos del axón desmielinizado.
    La recuperación a largo plazo puede requerir, además de la redistribución de canales iónicos, fenómenos de neuroplasticidad a distancia, es decir, creación de vías nerviosas alternativas a las lesionadas. Se ha demostrado mediante estudios de resonancia magnética funcional que se produce una reorganización funcional adaptativa cortical desde los primeros brotes, consistente en un aumento del reclutamiento de áreas corticales relacionadas con la función afecta que preceden a la recuperación clínica. El grado de reorganización cortical en enfermos más discapacitados está en relación con la extensión del daño estructural del SNC.
    La remielinización no sólo repara la transmisión axonal si no que también protege de la degeneración. El proceso de remielinización origina internodos más finos y cortos de lo normal pero conservan la capacidad de conducción de impulsos a elevadas frecuencias. (Gledhill and McDonald, 1977)
     
    Explicación fisiológica de los síntomas clínicos 
    En la EM, a pesar de que la conducción en los axones desmielinizados pueda ser reparada por completo, ésta persiste más lento de lo normal, lo cual produce que no sea eficaz a elevadas frecuencias.
     
       Los principales cambios en la conducción son.
    - Conducción lenta: 
    Pequeños segmentos de desmielinización dan lugar a grandes incrementos en la latencia en la transmisión de impulsos, produciendo un enlentecimiento en la conducción. Este incremento de la latencia puede ser medido a través del retraso en los potenciales evocados (Schmierer el al, 2002).
    El fenómeno de Pulfrich consiste en la percepción de objetos con trayectoria recta como trayectoria curva cuando se interpone un filtro absorbente de la luz. En los pacientes con EM se produce sin necesidad de filtro debido al retraso en la conducción de un nervio óptico con respecto a otro.
    - Conducción de pares de impulsos.
    Dado que el período refractario está aumentado en las fibras desmielinizadas se dificulta la transmisión de dos impulsos nerviosos muy próximos temporalmente.
    - Conducción de trenes de impulsos.
    La máxima frecuencia de conducción disminuye progresivamente a medida que aumenta número de potenciales de acción que se quieren transmitir debido a que el período refractario se acumula con estímulos repetitivos. Esta puede ser la explicación para la desaturación de los colores o visión borrosa que experimentan los pacientes tras una fijación prolongada de la mirada o la debilidad tras caminar incluso distancias cortas.
     
       Fenómeno de Uhthoff
    Consiste en el empeoramiento de los signos y síntomas ya existentes con pequeños aumentos de la temperatura. Los incrementos en la temperatura producen bloqueos transitorios en la conducción, al reducir la duración en el potencial de acción en el nodo previo al segmento desmielinizado (Paintal 1966). Las variaciones en la duración del potencial de acción son causadas por la diferencia en el coeficiente de temperatura para la activación e inactivación de los canales de sodio, siendo mayor para la inactivación (Davis et Schauff 1981).
    Parece ser que en este fenómeno también se encuentra implicado el óxido nítrico, cuya producción en los leucocitos disminuye a menor temperatura por el aumento de noradrenalina plasmática que a su vez reduce las citokinas proinflamatorias (Beenaker et al 2001).
     
       Fatiga
    Se describe como el cansancio físico que no se correlaciona con el grado de actividad realizado Se han propuesto diversos mecanismos fisiopatológicos de la fatiga, entre los que se encuentran cambios en los neurotransmisores, alteraciones del eje neuroendocrino, disfunción del sistema nervioso central a nivel del área promotora, límbica, ganglios basales o el hipotálamo. También puede contribuir el hecho de que los pacientes con EM tienen que activar mayor superficie de corteza cerebral que los sujetos sanos para realizar actividades diarias (Pantano et al 2002).
     
       Hiperexcitabilidad y fenómenos positivos
    La hiperexcitabilidad es la capacidad de los axones para producir potenciales de acción de forma espontánea. En la EM es resultado de la desmielinización y los cambios posteriores para restablecer la conducción interrumpida. Es la responsable de de síntomas positivos como las parestesias, neuralgia del trigémino, dolor, mioquimia, sensaciones provocadas por movimiento y otros síntomas paroxísticos de la enfermedad.
    La hiperexcitabilidad da lugar a trenes de impulsos ectópicos que se conducen desde la región desmielinizada en ambas direcciones, centrípeta y centrífuga. Parece que en parte es debida a una expresión atípica de los canales iónicos, por ello, fármacos que los bloquean, como la carbamacepina o la lamotrigina, son efectivos en el tratamiento de estos síntomas.
    Se ha observado que estimulación a elevadas frecuencias puede desencadenar actividad eléctrica por mecanismos que implican canales de potasio en el espacio periaxonal (Kapoor et al, 1993)
    En algunas ocasiones los potenciales de acción que penetran en la región desmielinizada originan un potencial que viaja en la dirección opuesta, un potencial reflejo (Howe et al, 1976).
    Además de hacerse anormalmente activos los axones desmielinizados pueden volverse mecanosensibles, de este modo movimiento del cuerpo que produzcan pequeñas deformaciones del sistema nervioso central dan lugar a impulsos ectópicos. Este mecanismo explicaría el fenómeno de Lhermitte (sensación de descarga eléctrica que desciende a lo largo de toda la médula espinal e incluso de las extremidades con la flexión del cuello) y la percepción de luces al movilizar el globo ocular en la neuritis óptica.
    Algunos síntomas paroxísticos se explican por la conducción anómala desde vías nerviosas próximas a los axones desmielinizados, sin mediación de sinapsis, únicamente por contigüidad.
     
       Dolor
    El dolor es un síntoma común en pacientes con esclerosis múltiple. Es debido a múltiples causas, así por ejemplo en la espasticidad a factores isquémicos y mecánicos y en la neuritis óptico al estrechamiento meníngeo. Lo más característico es el dolor neuropático, en el cual se encuentra implicados diversos mecanismos. La propia desmielinización con descargas anómalas en los axones nociceptivos es la causa más conocida y aceptada. También juegan un importante papel la activación de canales iónicos y la cascada inflamatoria que libera diferente citokinas, entre la que se encuentra el TNF-α (Sorkin et Doom, 2000)
     
    Formas progresivas: pérdida permanente de la función 
    En las formas progresivas, tanto primarias como secundarias, se produce una pérdida de la función que no sólo no se recupera sino que se incrementa con el tiempo. Los mecanismos implicados en la pérdida completa de la función son los bloqueos persistentes de la conducción y la degeneración axonal.
    Como ya se ha descrito en este mismo capítulo, la conducción interrumpida por la desmielinización es reparada pero no se restablece por completo. Esta situación es debida, en parte, al hecho de que la conducción en los axones desmielinizados requiere condiciones óptimas de concentración de iones en el medio extracelular y una temperatura adecuada. También contribuye a los bloqueos de conducción la presencia de un internodo demasiado largo previo a la región desmielinizada o la remielinización parcial de la lesión.
    La pérdida axonal es responsable en gran parte del aumento de pérdida de funcionalidad y del grado de discapacidad a lo largo de la enfermedad. Se reconocen al menos dos patrones de degeneración axonal. El primero ocurre en el momento agudo del brote siendo proporcional a la intensidad de la inflamación. El segundo tiene lugar de modo lento en las placas crónicas desmielinizadas (Kornek et al 2000). 
    En la pérdida cortical y de axones inactivos están implicados los factores de crecimiento, cuya producción está disminuida por la alteración de las células de estirpe glial. La pérdida axonal afecta tanto a la sustancia blanca como a la sustancia gris.
    Numerosos estudios apuntan que el daño axonal en la EM está directamente relacionado con la intensidad de la respuesta inflamatoria. Como ya se ha comentado, son varios los mecanismos que actúan en la respuesta inflamatoria. La degeneración axonal es la consecuencia de pequeñas agresiones, inocuas de modo individual pero con capacidad lesiva si actúan sobre el mismo axón. Un factor responsable de estas pequeñas agresiones es el óxido nítirico.
    El óxido nítirico produce daño axonal por un doble mecanismo a través de su efecto sobre los canales de sodio, por un lado incrementa la carga de sodio celular y, por otro, priva al axón de su capacidad para restaurar la homeostasis de dicho ion. El aumento de la concentración de sodio activa la bomba sodio-calcio en sentido inverso al habitual incrementando la concentración intracelular de calcio, lo cual activa enzimas degradativos e inicia la degeneración axonal de tipo walleriano (Bechtold and Smith, 2005)

     

     

     

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