Modelos experimentales de epilepsia

El término modelo experimental de epilepsia se debería reservar conceptualmente para los animales que presentan de forma espontánea o inducida crisis epilépticas, mientras que en el caso de los modelos “in vitro” o por ordenador se emplearía el término de modelo de mecanismos epileptogénicos. 

Desde el punto de vista de los modelos experimentales de epilepsia, existen dos tipos fundamentales, los de epilepsia aguda y los de epilepsia crónica. Además, según el tipo de crisis que producen pueden dividirse en modelos de crisis focales, modelos de crisis generalizadas y modelos de estado epiléptico.

Los modelos de crisis focales son los más desarrollados y empleados. Normalmente se emplean para reproducir modelos de crisis focales motoras, y las zonas habitualmente estudiadas son el neocortex, el hipocampo y la amígdala cerebral. Los principales modelos animales se obtienen mediante la aplicación tópica cortical de metales (cobalto, aluminio o productos férricos); mediante lesiones criogénicas; mediante la aplicación tópica de penicilina, bicuculina, alúmina o picrotoxina, que son sustancias proconvulsivantes; o mediante la esimulación eléctrica aguda. 

Un caso especial lo constituyen los modelos de epilepsia temporolímbica, concretamente aquellos que se emplean para el estudio de la esclerosis temporal mesial. En este caso el modelo del “encendido” o “kindling” es el más empleado, seguido del de “estatus epilepticus”. Ambos son modelos de epilepsia crónica. 

El fenómeno del “kindling” consiste en la estimulación repetida, mediante estímulos químicos o eléctricos, sobre estructuras límbicas (normalmente el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal). En este caso se produce una alteración en las propiedades de excitabilidad neuronal de las células localizadas en estas áreas, provocando una hiperexcitabilidad capaz de generar crisis epilépticas, primero tras la estimulación y más tarde de forma espontánea. Los procesos por los cuales este modelo genera un foco epiléptico crónico se inician con la descarga de glutamato, el cual activa a los receptores NMDA produciendo aumento del calcio intracelular y activando mecanismos de apoptosis en las neuronas más sensibles al daño citotóxico del hipocampo. Por otra parte, la activación neuronal prolongada provoca el aumento y ramificación de las terminales musgosas junto con otros cambios histológicos que finalmente dan lugar a la aparición de crisis espontáneas. La instauración del “kindling” es gradual, a través del mecanismo de la potenciación a largo plazo (LTP). Se ha observado como en este modelo también se produce el incremento de la neurogénesis a nivel del giro dentado (Auvergne, 2002), de forma que se producen nuevas neuronas con características electrofisiológicas diferentes de las habituales, lo que podría estar en relación con la formación de circuitos hiperexcitables y el mantenimiento de la actividad epiléptica (Ribak, 2000). 

En cuanto al modelo de estado epiléptico, su génesis se produce mediante la inyección endovenosa o intracerebral de agentes proconvulsivógenos, tales como el ácido kaínico o la pilocarpina. Tras una primera fase en la que se producen crisis tónico- clónico generalizadas (evento inicial), aparece una fase libre de crisis (latente), seguida finalmente de una fase de crisis espontáneas o recurrentes (crónica). En los animales de experimentación sometidos a este modelo experimental, se ha observado como se reproduce un patrón de muerte neuronal y astrogliosis a nivel del hipocampo y la amígdala cerebral muy similar al observado en la esclerosis temporal mesial del humano (Ben- Ari, 2001). 

Los modelos de crisis generalizadas están muy influenciados por la susceptibilidad genética, ya que se ha visto como en hasta un tercio de las epilepsias en humanos existe un componente genético asociado (García, 2010). Desde este punto de vista, existen dos modelos principales de modelos experimentales de epilepsias generalizadas, los modelos modificados genéticamente (transgénicos), y los modelos genéticamente epileptógenos. En ambos tipos de modelos se emplean el ratón como principal animal de experimentación, dado el mayor conocimiento acerca del genoma y las características biológicas de este animal. Mientras que en el primer tipo de modelo se utilizan animales knock- out en los que se elimina un gen asociado a la excitabilidad neuronal (Noebels, 1997), en el segundo se emplean animales genéticamente determinados para producir crisis epilépticas (Noebels, 1999).

Auvergne R, Leré C, El Bahh B, Arthaud S, Lespinet V, Rougier A, Le Gal La Salle G. Delayed kindling epileptogenesis and increased neurogenesis in adult rats housed in an enriched environment. Brain Res. 2002;954(2):277-85.

Noebels JL. Single-gene models of epilepsy. Adv Neurol. 1999;79:227-38.