• Síndromes Neurológicos Paraneoplásicos

    INTRODUCCION

     
     
    Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) son un grupo poco frecuente y heterogéneo de enfermedades que pueden afectar a cualquier área del sistema nervioso y que tienen en común su asociación a cáncer (frecuentemente oculto en el momento del debut clínico) y una etiopatogenia probablemente autoinmune. A pesar de ser mucho menos frecuentes que otras complicaciones directas e indirectas del cáncer, tienen gran importancia por diversos motivos: a) pueden ser el síntoma de presentación de una neoplasia, b) el tratamiento del tumor puede ser la medida más eficaz para mejorar el síndrome neurológico.

     


     
    El diagnóstico de un SNPN siempre supone un reto para el clínico. Debe basarse en un conjunto de datos que, además de la presencia de marcadores inmunológicos (anticuerpos onconeuronales), incluya la clínica, el diagnóstico del tumor, la latencia entre enfermedad neurológica y oncológica, la neuroimagen, el análisis del LCR y la respuesta del síndrome neurológico al tratamiento del tumor.

     
    Clásicamente se ha considerado que los SNPN tienen una evolución subaguda, llevando al paciente en pocas semanas a una situación incapacitante e irreversible que refleja una pérdida neuronal. Sin embargo, son posibles cuadros de inicio ictal, otros que cursan de forma indolente y otros con un curso recidivante. Es importante reconocer los síndromes clásicos que en un elevado porcentaje tendrán un origen paraneoplásico (encefalomielitis, encefalitis límbica, degeneración subaguda cerebelosa, opsoclono-mioclono, neuronopatía sensorial subaguda, síndrome miasténico de Lambert-Eaton y dermatomiositis). No obstante, cada vez son más frecuentes las descripciones de SNPN clínicamente atípicos.

     


     
    Ante un SNPN la prioridad debe ser diagnosticar y tratar la supuesta neoplasia asociada. El tratamiento de los SNPN incluye tratar la neoplasia asociada, y habitualmente tratamiento empírico con corticoides. Además se han ensayado inmunoglobulinas intravenosas, plamaféresis, diversos fármacos inmunosupresores, trasplante autólogo de médula ósea y más recientemente anticuerpos monoclonales como rituximab. El tratamiento antineoplásico mejora el síndrome neurológico de forma más evidente en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, opsoclono, encefalitis asociada a anti-Ma2, encefalomielitis asociada a anti Hu y encefalitis asociadas a anti-NMDA.

     
    El tratamiento inmunomodulador (corticoides, inmunoglobulinas, inmunosupresores) ha demostrado ser útil en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, opsoclono, algunas encefalitis límbicas y encefalitis asociadas a anticuerpos de superficie neuronal.

     


     

     

     

    CONCEPTO
     
    Cuando hablamos de síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNPN) nos referimos a un grupo cada vez más heterogéneo de enfermedades neurológicas que pueden afectar cualquier área del sistema nervioso [Tabla: Síndromes Neurológicos Paraneoplásicos.jpg] y que comparten su asociación a un cáncer, frecuentemente oculto, y una etiopatogenia probablemente autoinmune (Posner; 1995). Son heterogéneas respecto a la presentación clínica, su evolución y pronóstico, la respuesta al tratamiento, el tipo de tumor y los marcadores inmunológicos asociados. Se excluyen de este grupo de enfermedades otras complicaciones neurológicas del cáncer como las derivadas de la infiltración directa o metastásica del sistema nervioso por células neoplásicas, las complicaciones infecciosas, vasculares o metabólico-nutricionales, y los efectos del tratamiento antineoplásico (quimioterapia y radioterapia).

     
     
    A pesar de que los SNPN son enfermedades poco frecuentes (ocurren en menos del 1% de pacientes con cáncer) el neurólogo clínico debe saber diagnosticarlas por varias razones: a) el paciente consultará en primera instancia al neurólogo, ya que aproximadamente en un 70% de los casos los síntomas neurológicos preceden al descubrimiento del tumor; b) su correcta identificación permite diagnosticar una neoplasia hasta entonces oculta y en una etapa potencialmente curable; c) el tratamiento del tumor puede ser la medida más eficaz para mejorar el síndrome neurológico, por lo que un deterioro neurológico grave no siempre debe implicar la abstención terapéutica respecto del tumor. Además, los SNPN proporcionan un ejemplo de patología neurológica autoinmune e inmunidad antineoplásica natural. (Darnell et al; 2003).

     
     
    ETIOPATOGENIA
    Actualmente se acepta que los SNPN tienen una etiopatogenia autoinmune. Existen datos clínicos, patológicos y experimentales que sustentan esta idea. La detección en la década de los años 80 en el suero de algunos de estos pacientes de anticuerpos (anti-Yo, anti-Hu) que reconocían antígenos presentes en el tumor y en el interior de determinadas neuronas (antígenos onconeuronales) apoyó la teoría autoinmune. Sin embargo el papel etiopatogénico de estos anticuerpos (onconeuronales) se ha puesto en duda por varias razones: no se entiende cómo el anticuerpo reacciona con un antígeno localizado en el interior de la célula; no se ha conseguido reproducir la enfermedad neurológica en modelos animales mediante transferencia pasiva de anticuerpos o vacunación; las terapias dirigidas a modular la inmunidad humoral no suelen ser efectivas. Estos datos dieron más relevancia a la idea de que la inmunidad celular jugaba un papel importante. De hecho se han descrito infiltrados inflamatorios compuestos por linfocitos T citotóxicos en los tumores de estos pacientes y en las áreas del sistema nervioso responsables del síndrome clínico. La función de muchos de los antígenos onconeuronales intracelulares es desconocida (Darnell et al; 2003. Dalmau et al; 2008b. Didelot et al; 2009. Graus et al; 2007).

     


     
    En algunos síndromes neurológicos, independientemente de que su origen sea paraneoplásico o idiopático, se detectan anticuerpos contra antígenos de superficie como en el síndrome miasteniforme de Lambert Eaton (SMLE) (anti canales de calcio) o la neuromiotonía (anti canales de potasio). En los últimos años se han descrito, de forma creciente, nuevos anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal en enfermedades del SNC como las encefalitis paraneoplásicas o idiopáticas (Dalmau et al; 2008ª. Graus et al; 2008. Graus et al; 2010). Los anticuerpos que se dirigen contra antígenos de membrana sí parecen ser etiopatogénicos, como lo demuestra la reproducción de síntomas o signos neurofisiológicos de la enfermedad en modelos animales (neuromiotonía, SMLE) (Posner; 1993. Rudnicki et al; 2005) o la alteración de los receptores sinápticos que se produce en cultivos neuronales al aplicar el anticuerpo (anti-NMDA, anti-AMPA) (Dalmau et al; 2008b. Lai et al; 2009). En estos casos la terapia inmunomoduladora suele ser más eficaz.

     


     
    MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
    El diagnóstico de un SNPN siempre supone un reto para el clínico. La primera dificultad es que el diagnóstico se basa en la asociación a un tumor que normalmente no se encuentra visible. Los anticuerpos onconeuronales, independientemente de su papel etiopatogénico, son útiles como marcadores diagnósticos y del tipo de tumor. Sin embargo, su ausencia no descarta un origen paraneoplásico. Otros anticuerpos (fundamentalmente dirigidos contra antígenos de membrana) están presentes también en otras enfermedades neurológicas y no distinguen el origen paraneoplásico del idiopático o autoinmune.

     
    Para diagnosticar un SNPN debemos basarnos en un conjunto de datos que, además de los marcadores inmunológicos, incluya la clínica, el diagnóstico del tumor, la latencia entre enfermedad neurológica y oncológica, la neuroimagen, el análisis del LCR y la respuesta del síndrome neurológico al tratamiento del tumor. En 2004 varios expertos europeos elaboraron un documento de consenso que establecía unos criterios diagnósticos para los SNPN [Tabla: Criterios diagnósticos.jpg], cuya utilidad sigue vigente no sólo para trabajos de investigación sino también para el neurólogo clínico (Graus et al; 2004).

     


     
       MANIFESTACIONES CLÍNICAS

     
    Clásicamente se ha considerado que los SNPN tienen una evolución subaguda, llevando al paciente en pocas semanas a una situación muy incapacitante e irreversible que refleja una pérdida neuronal. Un ejemplo es la degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) asociada a anti-Yo, donde existe una destrucción completa de las células de Purkinje del cerebelo. Otra característica típica es la afectación de forma sucesiva o simultánea de varias áreas del sistema nervioso (central y periférico). Sin embargo, hay ejemplos de cuadros de inicio ictal, otros que cursan de forma indolente y otros con un curso recidivante.

     
    Es importante reconocer los síndromes clásicos que en un elevado porcentaje tendrán un origen paraneoplásico [Tabla Síndromes Clásicos.jpg] (Gallego et al; 2008). No obstante, cada vez son más frecuentes las descripciones de SNPN clínicamente atípicos. Llegamos al punto de que prácticamente cualquier presentación clínica puede ser paraneoplásica. Y frecuentemente, ante un paciente sin diagnóstico y agotadas las posibilidades más comunes, pensamos que se trate de un SNPN. Algunos ejemplos de cuadros clínicos atípicos son los casos de neuromielitis óptica o corea asociados a anti-CV2 (Ducray et al; 2007. Grant et al; 2009), desequilibrio frontal asociado a anti-Hu (Compta et al; 2007), somnolencia excesiva diurna con anti-Ma2 (Rojas-Marcos et al, 2007), etc.

     


     

     

     

       DIAGNÓSTICO DE LA NEOPLASIA

     
    Ante un SNPN la prioridad debe ser diagnosticar y tratar la supuesta neoplasia asociada. No sólo mejoramos el pronóstico oncológico, sino que en muchos casos es el tratamiento más eficaz del síndrome neurológico. Estos pacientes tienen, por definición, un tumor, aunque inicialmente oculto en la mayoría de los casos. Sin embargo, en algunos pacientes con un SNPN definitivo no se llega a un diagnóstico de neoplasia a pesar de un seguimiento a largo plazo y un estudio exhaustivo. Pueden tratarse de falsos positivos, pero no se puede descartar (pues existe evidencia clínica y experimental) que la respuesta inmune desencadenada haya tenido éxito en la eliminación de las células neoplásicas (Darnell et al; 1993). Los tumores que con más frecuencia se asocian a un SNPN son el cáncer de pulmón (fundamentalmente el de células pequeñas), los tumores de mama y ovario, testículo, teratoma, timoma y linfoma de Hodgkin. Al igual que ocurre con los síndromes clínicos, a casi cualquier tumor se le ha asociado a un SNPN. 

     


     
    Si sospechamos un SNPN debemos realizar una búsqueda de neoplasia oculta inicialmente guiados por los antecedentes del paciente (edad, tabaquismo, sexo) y por el síndrome clínico. La presencia de anticuerpos onconeuronales puede orientarnos hacia dónde buscar el tumor, pero la espera del resultado no debe demorar el inicio de la búsqueda del tumor y en su caso el tratamiento. El estudio inicial puede incluir, según la sospecha clínica, TC de tórax y abdomen, mamografía, ecografía testicular y marcadores tumorales en sangre. Una exploración física dirigida es fundamental. En un trabajo que analizó 34 pacientes con DCP y anti-Yo, dos tenían adenopatías axilares que resultaron ser neoplásicas cuando las mamografías habían sido negativas (Rojas et al; 2000).

     
    Los anticuerpos onconeuronales bien caracterizados se asocian con más frecuencia a cáncer de pulmón de células pequeñas, mama, ovario y testículo [Tabla Síndromes Clásicos.jpg]. Si se encontrara otro tipo de tumor, para admitir una relación con el SNPN, éste debería expresar el antígeno onconeuronal. Si no es el caso, se debe buscar una segunda neoplasia dirigidos por los anticuerpos (Graus et al; 2010).

     


     
    La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluoro-deoxi-18 glucosa puede ser útil en la búsqueda de un tumor oculto cuando las técnicas radiológicas clásicas han sido negativas (Hadjivassiliou et al; 2009), pero no servirá en tumores con un metabolismo bajo como el teratoma de ovario o tumores testiculares que se diagnostican mediante TC, ecografía o RM.

     
    La confianza en la asociación del cuadro clínico-inmunológico con la existencia de una neoplásica oculta ha llevado en algunos casos a tratar de forma agresiva un supuesto tumor sin evidencia radiológica ni histológica. Un trabajo analizó 6 pacientes con encefalitis asociada a anti-Ma2 a los que se realizó orquiectomía “a ciegas”. Eran menores de 50 años y tenían factores de riesgo para tener un tumor testicular (aumento de volumen, criptorquidia, microcalcificaciones), pero no había evidencia histológica. Todos tuvieron una neoplasia de células germinales en el estudio histológico (Matthew et al; 2007). También se ha propuesto tratar “a ciegas” con quimioterapia para cáncer de células pequeñas de pulmón a pacientes con un SNPN asociado a anti-Hu y factores de riesgo para este tipo de tumor (Graus et al; 2001).

     
    Si, tras las exploraciones realizadas, no es posible diagnosticar un tumor debe realizarse un seguimiento periódico al paciente (al menos cada 6 meses) durante 4-5 años (Vedeler CA et al; 2006).

     


     

     

     

       DIAGNÓSTICO EN PACIENTES CON NEOPLASIA CONOCIDA

     
    Los SNPN son enfermedades raras y siempre habrá que hacer un diagnóstico diferencial con otras enfermedades más frecuentes, sobre todo en pacientes con cáncer conocido, donde la ocurrencia de otras complicaciones neurológicas del cáncer sistémico y su tratamiento será más probable. Será útil el estudio mediante RM y el análisis del LCR [Tabla Diagnóstico Diferencial.jpg]. 

     


     
       LATENCIA SÍNDROME NEUROLÓGICO-TUMOR

     
    Cuando se utiliza como criterio diagnóstico, se acepta un intervalo de hasta cinco años entre el síndrome neurológico y el diagnóstico de un tumor. Sin embargo, hay ejemplos bien documentados en que el tumor se ha diagnosticado hasta 10 años después del inicio de los síntomas (Rojas-Marcos et al; 2004).

     


     

     

     

       RESPUESTA DEL SNPN AL TRATAMIENTO DEL TUMOR

     
    La mejoría de un síndrome neurológico al tratar el tumor asociado sugiere un origen paraneoplásico. En teoría, al eliminar el tumor destruimos la fuente del estímulo antigénico e interrumpimos la respuesta inmune que se dirige contra el tejido nervioso y desencadena la enfermedad neurológica. Así, la mejoría clínica tras el tratamiento oncológico se considera un criterio que apoya el diagnóstico de SNPN, siempre que el síndrome neurológico en cuestión no tenga por sí mismo una tendencia a una evolución espontáneamente reversible, por ejemplo un síndrome de Guillain Barré.

     


     

     

     

       PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN EL DIAGNÓSTICO DEL SNPN

     
    - Análisis de LCR.

     
    En un trabajo reciente se analizaron las características del LCR de 295 pacientes con un SNPN definitivo. El 67% tenían hiperproteinorraquia, 39% pleocitosis y el 63% bandas oligoclonales en LCR. Si se tienen en cuenta los tres parámetros (proteinorraquia, celularidad y presencia de bandas oligoclonales) sólo un 7% de pacientes tenían un LCR con todos los parámetros normales; cuando el estudio se realizó en los primeros tres meses desde el inicio de los síntomas sólo un 3% tenía un estudio normal (Psimaras et al; 2010). Otro dato importante fue que el 10% tenían bandas oligoclonales en LCR como única alteración. 

     
    Hay anticuerpos como los anti-Tr y anti-NMDA que pueden no detectarse en suero, pero sí en LCR. Ante esta sospecha debe enviaser también una muestra de LCR al laboratorio de referencia.

     


     
    - Neuroimagen.

     
    El estudio mediante RM nos ayudará a descartar otras enfermedades, fundamentalmente cuando el SNPN afecta al sistema nervioso central. Los hallazgos en RM en los SNPN son muy variados y en general poco específicos. Aún así es útil recordar algunos patrones característicos para un correcto diagnóstico diferencial con otros procesos (Dalmau et al; 2009). Es característica la afectación frecuentemente bilateral de los hipocampos en la encefalitis límbica; pero puede verse en encefalitis de otra etiología. En los síndromes asociados a anti-Ma2 podemos observar lesiones nodulares captantes de contraste que pueden confundirnos con metástasis (Dalmau et al; 2004). Asimismo en la encefalitis asociada a anti-Ma2 hay una predilección por afectar la región diencefálica (Dalmau et al; 2004. Rojas-Marcos et al; 2007). En otros casos la RM de cráneo es normal como ocurre en el síndrome opsoclono-mioclono asociado a anti-Ri y en casi el 50% de los pacientes con encefalitis asociada a anti-NMDA (Dalmau et al; 2008a). En el último caso la RM puede mostrar alteraciones si se repite más adelante.

     


     
    - EEG.

     
    El EEG no aporta información sobre si el origen del síndrome es paraneoplásico. Nos ayudará en el diagnóstico de una epilepsia parcial continua y mostrará alteraciones epileptiformes o lesionales en la encefalitis límbica. 

     


     
    - EMG y Estudio de velocidades de conducción nerviosa.

     
    El estudio mediante electroneuromiograma estará indicado en la patología del nervio periférico y de la unión neuromuscular. Será de gran ayuda en el diagnóstico del SMLE, neuronopatía sensitiva y en los síndromes de hiperexcitabilidad del nervio periférico (neuromiotonía). Será especialmente útil en los casos con SMLE y DCP donde las manifestaciones clínicas del SMLE pueden pasar desapercibidas (Graus et al; 2007).

     


     

     

     

    MARCADORES INMUNOLÓGICOS
    El espectro de marcadores inmunológicos que pueden aparecer en los SNPN se ha ampliado enormemente en los últimos años. A los anticuerpos onconeuronales clásicos se han añadido anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie neuronal que pueden detectarse en SNPN o, incluso con más frecuencia, en síndromes idiopáticos/autoinmunes. Esta heterogenidad inmunológica se añade a una gran variabilidad clínica y puede confundirnos y plantearnos dudas sobre qué anticuerpos debemos buscar e incluso qué significado tiene su positividad. Una excelente revisión reciente propone una clasificación de los anticuerpos asociados a enfermedades autoinmunes del SNC, incluidos los anticuerpos onconeuronales, que aclara el panorama actual y que a continuación exponemos resumida [Tabla Nueva clasificación de anticuerpos.jpg] (Graus et al; 2010). Al comentar los anticuerpos mencionaremos también su asociación a síndromes del sistema nervioso periférico.

     


     
       CLASIFICACIÓN LOS ANTICUERPOS ASOCIADOS A ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SNC

     
    I. Anticuerpos contra antígenos intracelulares.

     
    Ia. Anticuerpos onconeuronales asociados a SNPN.

     
    Se incluyen los anticuerpos onconeuronales bien caracterizados: Hu, CV2, anfifisina, Ri, Yo y Ma2. Su positividad, en un contexto clínico adecuado, es diagnóstica de SNPN [Tabla Síndromes Clásicos.jpg]. Se asocian en casi todos los casos a una neoplasia, e incluso pueden predecir el tipo de tumor. Aunque no parecen tener un papel etiopatogénico directo, son probablemente una manifestación de la activación de la inmunidad celular. La lesión neuronal suele ser irreversible y el tratamiento inmunomodulador ineficaz. Sus asociaciones clínicas se describirán con más detalle más adelante.

     
    Se podría incluir en este grupo los anticuerpos contra Tr, que ocurren en pacientes con DCP y linfoma de Hodgkin, pero no se considera un anticuerpo bien caracterizado por que no se ha conseguido aislar el antígeno (Bernal 2003).

     


     
    Ib. Anticuerpos onconeuronales asociados a cáncer.

     
    Son anticuerpos que reconocen antígenos expresados por el tumor y el SNC, pero sin relación patogénica con el SNPN. Reconocen antígenos expresados por el CPCP (familias Zic y SOX). La frecuencia de estos anticuerpos no es mayor en pacientes con SNPN que en pacientes con CPCP sólo. Una excepción son los anti-SOX1, que ocurren en el 64% de los pacientes con SMLE paraneoplásico pero prácticamente en ningún caso de SMLE idiopático (Sabater et al; 2008).

     


     
    Ic. Anticuerpos no paraneoplásicos asociados a síndromes del SNC.

     
    Se incluyen los anticuerpos contra GAD (decarboxilasa del ácido glutámico), adenilato kinasa 5 (AK5), y Homer 3.

     
    Los anti-GAD se detectan en el síndrome de la persona rígida idiopático y muy rara vez en el paraneoplásico. Por otro lado, en una serie de 61 pacientes con anti-GAD sólo 4 de ellos tenían un SNPN, incluyendo DCP, encefalitis límbica y encefalomielitis (Saiz et al; 2008). 

     


     
    II. Anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal.

     
    IIa. Marcadores de un síndrome del SNC.

     
    En este grupo se incluyen anticuerpos contra canales de potasio voltaje dependientes (CPVD), receptor de N-Metil- D-Aspartato (NMDA), receptor de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxazolepropiónico (AMPA) receptor de GABAb y receptor de glicina.

     
    Los anti-CPVD se asocian a afectación del SNC (encefalitis límbica, epilepsia extratemporal), neuromiotonía y disautonomía. La afectación conjunta de sistema nervioso central y periférico constituye el síndrome de Morvan. Recientemente se ha ampliado el espectro clínico y se ha descrito una asociación a neoplasia hasta en un 30% de los casos (Tan KM et al; 2008). Reconocen proteínas relacionadas con los canales de potasio que probablemente son distintas según el tipo de neurona afectado.

     
    Los anti-NMDA (Dalmau et al; 2008), anti-AMPA (Lai et al; 2009) y anti GABAb (Lancaster et al; 2010) se asocian a distintos tipos de encefalitis límbicas y extra límbicas cuyas características se verán más adelante.

     
    Los anticuerpos anti receptor de glicina se han descrito en pocos pacientes y se asocia a síndrome de la persona rígida y encefalomielitis con rigidez (Graus et al; 2010).

     


     
    IIb. Marcadores de un SNPN del SNC.

     
    Incluye anticuerpos contra mGLuR1 y canales de calcio voltaje dependientes (CCVD).

     
    Los anti-CCVD están presentes en más del 90% de los pacientes con SMLE pero no distinguen el origen paraneoplásico del idiopático. También se encuentran en pacientes con DCP asociada a cáncer de pulmón, tengan o no un SMLE asociado. Entre 39 pacientes con cáncer de pulmón y degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) un 41% tenían anti-CCVD (7 tenían además SMLE) y sólo un 23% tenían anti-Hu (Graus et al; 2002).

     
    En los SNPN del sistema nervioso periférico se podría hacer un esquema similar. En este caso, los anticuerpos contra canales de calcio y de potasio estarían en el grupo IIa, como marcadores respectivamente de SMLE e hiperexcitabilidad del nervio periférico.

     


     
       UTILIDAD DE LA DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS EN EL SEGUIMIENTO DE LA ENFERMEDAD NEUROLÓGICA Y ONCOLÓGICA

     
    No se recomienda de forma generalizada realizar un seguimiento de los títulos de anticuerpos en suero o líquido cefalorraquídeo. En un trabajo en el que se estudiaron 35 pacientes con anti-Hu no se encontró relación de los títulos de anticuerpos con la evolución neurológica u oncológica ni con el tratamiento recibido (Lladó et al; 2004). 

     
    Sin embargo, los títulos de los nuevos anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal como los anti-NMDA sí tienen una correlación con la evolución neurológica y pueden servir como marcadores de ésta (Dalmau et al; 2008a). También se ha sugerido una correlación entre los títulos de anticuerpos y la evolución neurológica en encefalitis límbica asociada a anti-CV2 (Monstad et al; 2009).

     
    Algunos casos aislados sugieren la utilidad del seguimiento de los títulos de anti-Ri, ya que pueden anunciar una recidiva tumoral (Stich et al; 2009). 

     


     
    TRATAMIENTO
    La rareza de los SNPN ha impedido la realización de ensayos prospectivos, por lo que las recomendaciones terapéuticas se basan en casos aislados o series de pocos pacientes (Keime-Guibert et al; 2000).

     
    En general podemos decir que el primer objetivo terapéutico debe ser diagnosticar y tratar la neoplasia asociada y que en todos los casos se puede ensayar un tratamiento empírico con corticoides. Además se han ensayado inmunoglobulinas intravenosas, plamaféresis, diversos fármacos inmunosupresores, trasplante autólogo de médula ósea y más recientemente anticuerpos monoclonales como rituximab (Shams’ili et al; 2006. Coret et al; 2009) con un resultado desigual (Graus et al; 2007). El rituximab sí parece más eficaz en el tratamiento del opsoclono en la infancia (Pranzatelli et al; 2006). El riesgo teórico de que el tratamiento inmunosupresor favorezca el crecimiento y diseminación del tumor no se ha demostrado (Graus et al; 2001).

     


     
    El tratamiento antineoplásico mejora el síndrome neurológico de forma más evidente en el SMLE, opsoclono, encefalitis asociada a anti-Ma2, encefalomielitis asociada a anti Hu y encefalitis asociadas a anti-NMDA.

     


     
    El tratamiento inmunomodulador (corticoides, inmunoglobulinas, inmunosupresores) ha demostrado ser útil en el SMLE, opsoclono, algunas encefalitis límbicas y encefalitis asociadas a anticuerpos de superficie neuronal.

     


     
    En 2006 se publicaron unas recomendaciones consensuadas entre diversos especialistas europeos (Vedeler CA et al; 2006). Se incluyeron los siguientes SNPN: encefalitis límbica, neuronopatía sensitiva subaguda, degeneración cerebelosa paraneoplásica, opsoclono-mioclono, SMLE y síndrome de hiperexcitabilidad del nervio periférico. 

     
    El tratamiento específico de cada síndrome se detallará más adelante.

     


     
    BIBLIOGRAFÍA

     
    Bataller L, Dalmau J. (2005) Paraneoplastic disorders of the central nervous system: update on diagnostic criteria and treatment. Semin Neurol. 24:461-471.

     
    Bernal F, Shams’ili S, Rojas I, et al. (2003). Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin’s disease. Neurology. 60(2):230-234.

     
    Compta Y, Vallderiolla F, Urra X, et al. (2007). Isolated frontal disequilibrium as presenting form of anti-Hu paraneoplastic encephalomyelitis. Mov Disord. 22(5):736-8.

     
    Coret F, Bosca I, Fratalia L, et al. (2009). Long-lasting remission after rituximab treatment in a case of anti-Hu-associated sensory neuronopathy and gastric pseudoobstruction. J Neurooncol. 93(3):421-423.

     
    Dalmau J. (2009). Recognizing paraneoplastic limbic encephalitis. J Clin Oncol. 27(34):230-231.

     
    Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al (2008a). Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol. 7:1091-1098

     
    Dalmau J, Graus F, Villarejo A et al. (2004). Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain. 127:1831-1844.

     
    Dalmau J, Rosenfeld MR. (2008b). Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol. 7:327-340.

     
    Darnell RB, DeAngelis L. (1993). Regression of small-cell lung carcinoma in patients with paraneoplastic neuronal antibodies. Lancet. 341:21-22.

     
    Darnell RB, Posner JB. (2003). Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Eng J Med. 349(16):1543-1554.

     
    Didelot A and Honnorat J. (2009). Update on paraneoplastic neurological síndromes. Curr Opin Oncol. 21:566-572.

     
    Ducray F, Roos-Weil R, Garcia PY, et al (2007). Devic’s syndrome-like phenotype associated with tymoma and anti-CV2/CRMP5 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 78(3):325-327.

     
    Gallego Pérez-Larraya L, Dalmau J. (2008). Síndromes paraneoplásicos clásicos: actitud diagnóstica y terapeútica. Neurología. 23:441-448.

     
    Grant R, Graus F. (2009). Paraneoplastic movement disorders. Mov Disord. 24:1715-1724.

     
    Graus F, Dalmau J. (2007). Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol. 20:732-737.

     
    Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. (2004). Recomended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 75:1135-1140.

     
    Graus F, Keime-Guibert F, Reñé R, et al. (2001). Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: análisis of 200 patients. Brain. 124:1138-1148.

     
    Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. (2002). P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology. 59:764-766.

     
    Graus F, Saiz A, Dalmau J. (2010). Antibodies and neuronal autoinmune disorders of the CNS. J Neurol. 257(4):509-517.

     
    Graus F, Saiz A, Lai M, et al. (2008). Neuronal surface antigen antibodies in limbic encephalitis. Clinical-immunologic associations. Neurology. 71:930-936.

     
    Hadjivassiliou M, Alder SJ, Van Beek EJR, et al. (2009). PET scan in clinically suspected paraneoplastic neurological syndromes: a 6-year prospective study in a regional neuroscience unit. Acta Neurol Scand. 119:186-193.

     
    Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. (2000). Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68(4):479-482.

     
    Lai M, Hughex EG, Peng X et al. (2009). AMPA receptor antibodies in límbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol. 65:424-434.

     
    Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. (2010). Antibodies to the GABAb receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol. 9(1):67-76.

     
    Lladó A, Mannucci P, Carpentier AF, et al. (2004). Value of Hu antibody determinations in the follow-up of paraneoplastic neurologic syndromes. Neurology. 63:1947-1949.

     
    Matthew RM, Vanderberghe R, García-Merino A et al. (2007). Orchiectomy for suspected microscopic tumor in patients with anti-Ma2 associated encephalitis. Neurology. 68:900-905.

     
    Monstad SE, Nostbakken JK, Vedeler CA. (2009). CRMP5 antibodies found in a patient with limbic encephalitis and myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 80:241-242.

     
    Posner JB. (1995). Paraneoplastic Syndromes. En: FA Davis Company (Ed), Neurologic complications of cancer, pp 353-384. Philadelphia, PA.

     
    Pranzatelli MR, Tate ED, Travelstead AL, et al. (2006). Rituximab adjunctive therapy for opsoclonus-myoclonus syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 28(9):585-593.

     
    Psimaras D, Carpentier AF, Rossi C. (2010). Cerebrospinal fluid study in paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 81:42-45.

     
    Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. (2000). Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology. 55:713-715. 

     
    Rojas-Marcos I, Graus F, Sanz G, et al. (2007). Hypersomnia as presenting symptom of anti-Ma2-associated encephalitis: case study. Neuro Oncol. 9:75-77.

     
    Rojas-Marcos I, Rousseau A, Keime-Guibert F, et al. (2003). Spectrum of paraneoplastic neurologic disorders in women with breast and gynecologic cancer. Medicine. 82(3):216-223.

     
    Rudnicki SA, Dalmau J. (2005). Paraneoplastic Syndromes of the peripheral nerves. Curr Opin Neurol. 18(5):598-603.

     
    Sabater L, Titulaer M, Saiz A, et al. (2008). SOX1 antibodies are markers of paraneoplastic Lambert-Eaton myastenic syndrome. Neurology. 70:924-928.

     
    Saiz A, Blanco Y, Sabater L, et al. (2008). Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for this association. Brain. 131:2553-2563.

     
    Shams’ili S, de Beukelaar J, Gratama JW, et al. (2006). An uncontrolled trial of rituximab for antibody associated paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol. 253(1):16-20.

     
    Stich O, Rasiah C, Rauer S. (2009). Paraneoplastic antibody during follow-up of a patient with anti-Ri-associated paraneoplastic neurological syndrome. Acta Neurol Scand. 119:338-340.

     
    Tan KM, Lennon VA, Klein CJ, et al. (2008). Clinical spectrum of voltage-gated potassium channel autoimmunity. Neurology. 70(20):1883-1890.

     
    Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. (2006). Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS task force. European Journal of Neurology. 13:682-690.