• Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer

    Una vez diagnosticada la enfermedad, hay que tener en cuenta tanto las características de la enfermedad como las características del paciente en que se produce la enfermedad. La evolución de la demencia hace que el pronóstico, los objetivos y el nivel de tratamiento varíen a lo largo de la evolución de la enfermedad. 

    El inevitable declinar de estos pacientes conduce a un deterioro significativo de las funciones cognitivas con repercusiones en actividades básicas de la vida diaria (ABVD). Esta pérdida de autonomía conduce en muchas ocasiones a la institucionalización del paciente. El enfermo va a requerir atención a lo largo de toda la evolución de su enfermedad. El manejo en los estadios avanzados es complejo con escasa perspectivas de supervivencia y de recuperación funcional, lo que en ocasiones conduce a un “abandono” que genera sobrecarga y sufrimiento tanto en el paciente como en la familia. Estos pacientes tienen derecho a beneficiarse de los mismos recursos que otros pacientes en situaciones finales de la vida. Sin embargo, las alteraciones en la comunicación y las alteraciones de conducta hacen que sea más difícil la identificación y tratamiento de los problemas que presentan y del sufrimiento que generan.

     
    Algunos síntomas son más frecuentes en los estadios avanzados de la enfermedad, como la agitación, conducta motora aberrante, la agresión y la alteración del sueño. Estos síntomas pueden estar relacionados con la evolución de la enfermedad y pueden indicar una forma de expresión o de comunicación, de confusión, dolor o mal estado.
     

    Existen múltiples guías de práctica clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras demencias, que intentan disminuir la variabilidad de la práctica clínica y recomendar las orientaciones más avaladas por la evidencia científica. (Knopman et al. 2001) (Small et al. 1997). El objetivo del tratamiento a largo plazo es mejorar la calidad de vida de los pacientes y de los cuidadores.

     

    Generalidades del tratamiento farmacológico
    El tratamiento farmacológico debe integrarse en el plan de atención y apoyo, incluida la prevención de complicaciones de la enfermedad y la educación de los cuidadores.
    Los pacientes con demencia en estadios avanzados deberían poder beneficiarse de las terapias sintomáticas anti-demencia en las cuales la eficacia ha sido demostrada. Hasta el momento existen dos clases de fármacos para el tratamiento de los síntomas de la EA. Estos son los inhibidores de la colinesterasa (IChE) y los antagonistas del NMDA.
     

     

    Inhibidores de la colinesterasa
    Son utilizados primariamente como tratamiento sintomático a largo plazo. Las observaciones clínicas indican que su principal efecto es el tratamiento sintomático, con una actividad modificadora de la enfermedad limitada.
     

    - Donepezilo: Es el medicamento más ampliamente prescrito en la EA. Está oficialmente aprobado para estadios leves, moderados y severos de la enfermedad (Feldman et al. 2005). También ha demostrado beneficio en la demencia vascular, en la demencia por EP y la enfermedad por cuerpos de Lewy y en los síntomas cognitivos en la esclerosis múltiple. Su perfil farmacocinético, farmacodinámico, tolerabilidad e interacción con otras drogas lo convierte en un fármaco de uso seguro (Seltzer 2007). Aunque su eficacia es limitada, existe evidencia que demuestra un beneficio cognitivo, de la función global y de alteraciones del estado del ánimo como la apatía, ansiedad y depresión (Gauthier et al. 2010) (Wilkinson et al. 2009). Entre sus efectos adversos se encuentran los gastrointestinales y otros menos frecuentes como la anorexia, cefalea, sincopes o incontinencia urinaria. Es metabolizado por el hígado y en casos de insuficiencia hepática leve-moderada o insuficiencia renal se recomienda ajustar la dosis.

     

    - Rivastigmina: Es un IChE y también de la butirilcolinesterasa. Se ha observado que proporciona beneficio en la cognición, función global y actividades de la vida diaria. Puede retrasar el comienzo de los SPCD y por tanto reducir el tratamiento con antipsicóticos (Suh et al. 2004) . Los efectos adversos varían con la dosis y son principalmente gastrointestinales. Otros efectos adversos menos frecuentes son el mareo, la cefalea y la fatiga. Recientemente se ha comercializado un parche transdérmico con mejor tolerabilidad que la presentación vía oral, permite la liberación sostenida y mantenida del fármaco, favorecen el cumplimiento terapéutico y presenta una menor incidencia de efectos secundarios (Winblad et al. 2007).

     

    - Galantamina: Es un IChE que a diferencia de otros tratamientos tiene un efecto de modulación en los receptores nicotínicos del cerebro. Estos receptores se han asociado a la atención, memoria y aprendizaje (Maelicke et al. 2001). Ha demostrado ser eficaz en la cognición y en el retraso de los síntomas psicológico-conductuales (SPCD) especialmente en casos de conducta motora aberrante, apatía, desinhibición (Patterson et al. 2004). Los beneficios clínicos de la galantamina también se traducen en beneficios en el cuidador (Sano et al. 2003) . Se ha observado que el tratamiento con galantamina a largo plazo en pacientes con EA y pacientes con EA y enfermedad cerebrovascular, se asoció a un retraso en la institucionalización de los pacientes (Feldman et al. 2009).

     

    Inhibidor del receptor glutaminérgico. Memantina 
    A finales del 2003, la FDA aprobó la comercialización de la memantina, que es un inhibidor del receptor glutaminérgico NMDA. Fue el primer fármaco aprobado para la EA moderada-grave. En este grupo de pacientes ha demostrado beneficios en la cognición, actividades de la vida diaria, función global y conducta (Raina et al. 2008) (Tariot et al. 2004). También se ha estudiado en pacientes en estadios leve-moderados de la enfermedad, presentando un beneficio significativo en la cognición, conducta y función global (Peskind et al. 2006). Los efectos adversos más frecuentes son el mareo, confusión, cefalea y estreñimiento.
     

     

    Se han establecido consensos por diferentes sociedades para el manejo de estos fármacos. El consorcio europeo de Enfermedad de Alzheimer (EADC) propone comenzar con el tratamiento si no existen contraindicaciones. El objetivo de estos fármacos es el enlentecimiento, estabilización o mejoría de los síntomas. Se necesita un período aproximado de 6-12 meses para valorar los posibles beneficios y su mantenimiento debería continuar mientras se objetive un beneficio (Nourhashemi et al. 2010). En todos los casos tanto en los estadios leves-moderados como en los severos se debe reevaluar periódicamente medica, psicológica y socialmente al paciente y adaptar el plan de cuidados según la evolución. Es importante la entrevista con la familia y la revisión los parámetros biológicos (Vellas et al. 2005). 
    Se recomienda la continuación del tratamiento siempre y cuando el beneficio clínico que aporte persista. El hecho de que el paciente sea institucionalizado no justifica la interrupción del tratamiento. Se recomienda la retirada del tratamiento cuando el estado del paciente no asegura la correcta prescripción.
     

    La fase final de la enfermedad se puede definir como aquella en la que las funciones cognitivas del paciente se encuentran profundamente alteradas, sin comunicación, se encuentra encamado y totalmente dependiente para las ABVD. En estas etapas los tratamientos específicos como los IChE o memantina ya no están indicados y deben suspenderse. Sin embargo, si al retirarlos apareciesen síntomas severos del comportamiento, podrían ser reintroducidos de nuevo.

     

    Los SPCD son muy frecuentes y suelen ser el principal elemento perturbador del cuidador y en muchas ocasiones son causa de institucionalización. Existe cierta controversia sobre la frecuencia de estos síntomas a lo largo de la evolución de la enfermedad, sin embargo parece que los síntomas psicóticos son más frecuentes en los estadios avanzados de la enfermedad (Lyketsos et al. 2000). Los SPCD contribuyen al incremento de co-morbilidad, caídas, institucionalización y repercuten de forma importante en el cuidador. Una vez descartadas posibles causas orgánicas o iatrogénicas, se recomiendan emplear medidas no-farmacológicas y solo cuando éstas no han sido suficientes se debe iniciar el tratamiento farmacológico (Nourhashemi, Olde Rikkert, Burns, Winblad, Frisoni, Fitten, & Vellas 2010).
     
    La prescripción de drogas psicotropas no debe ser sistemática y debe ir precedida de un análisis global. Entre los efectos secundarios de los fármacos psicotropos se encuentran la inmovilización o las caídas secundarias al exceso de sedación.
     

     

    Otros fármacos más estudiados son:
    Antiepilepticos: El uso de antiepilépticos se ha evaluado en el control de los SPCD. La carbamazepina han demostrado mejoría en la agitación y agresión, aunque presenta efectos secundarios a tener en cuenta como la anemia aplásica y la agranulocitosis (Tariot et al. 1999).
    Benzodiacepinas como el lorazepam y el oxazepam se usan de forma frecuente en el manejo de la agitación, aunque su eficacia es dudosa. Son seguros cuando se utilizan a dosis bajas pero cuando se aumenta la dosis son comunes efectos secundarios como la hipersedacion, ataxia, confusión y agitación paradójica. Si se usan durante tiempo prologando es probable que aparezca tolerancia y dependencia del fármaco. El zolpidem es un hipnótico que puede ser útil para restaurar el patrón del sueño en pacientes ancianos (Shelton and Hocking 1997). 
    Ansiolíticos como la buspirona han demostrado reducir la ansiedad, agresión, o agitación en pacientes con demencia. 
    Antidepresivos: El uso de antidepresivos ha demostrado eficacia en el tratamiento de las demencias siendo esta sintomatología frecuente sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad.
     

    Restricciones físicas

    Los trastornos de conducta, como pueden ser la agitación o el vagabundeo, la inestabilidad en la marcha y un alto riesgo de caídas, en ocasiones son objeto de restricciones físicas. Esta práctica puede ser habitual tanto en el medio hospitalario, como residencial o en el domicilio y es percibida en general, como una medida para evitar al paciente caídas y accidentes. Sin embargo no se debe establecer la sujeción mecánica sin previamente haber considerado todas las medidas alternativas que puedan evitarla. Hay que tener en cuenta que no deja de ser una medida limitadora de la libertad y autonomía de las personas y que tiene riesgos y complicaciones como la inmovilidad, la pérdida de masa muscular, las úlceras por presión, las contracciones, el riesgo de trombosis, el aumento de agitación y en casos extremos la muerte por compresión de la cincha.

     

    Deterioro funcional

    El deterioro de la capacidad de las ABVD es un elemento esencial en el diagnóstico de la demencia y representa un impacto en la calidad de vida del paciente y del cuidador. Se recomienda la evaluación del deterioro funcional en el plan de cuidados. La evaluación de la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades de la vida diaria, determina las diferentes formas de asistencia que pueda necesitar. La evolución de la dependencia es variable a lo largo de la enfermedad y contribuye de forma significativa al incremento de comorbilidad, caídas e institucionalización. Es importante permitir al paciente hacer lo que es capaz, hay que valorar las capacidades residuales del paciente y que éstas sean utilizadas.
     

     

    Co-morbilidad
    En estos pacientes es importante tener en cuenta la co-morbilidad de las patologías asociadas, que implican un impacto en el funcionamiento cognitivo y en la calidad y esperanza de vida. Serán necesarias evaluaciones continuadas de las distintas patologías y de las medicaciones. 
    En estadios avanzados son frecuentes complicaciones como las infecciones de repetición y los trastornos en la alimentación. La presencia de aspiraciones repetidas, el deterioro inmunitario, la inmovilidad, la incontinencia y otros factores asociados a la enfermedad, son un problema frecuente. En ocasiones las infecciones son recurrentes y precisan un tratamiento adecuado. La forma de administración de un antibiótico depende del estado del paciente, pero se considera que los estadios avanzados es preferible la forma oral sobre la parenteral (Fabiszewski et al. 1990).
     

     

    Alteraciones de la movilidad y caídas
    Las caídas son factores de riesgo reconocidos de las demencias, son normalmente mas graves en ellos y tienen mayor incidencia de fractura por caída que la población control de la misma edad. Las alteraciones de la marcha son características de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de cuerpos de Lewy o la demencia vascular, pero también aparecen en la EA. Es necesaria la evaluación regular de los trastornos del equilibrio y de la marcha. La lucha contra al osteoporosis, el uso de protectores de cadera y el ejercicio diario se consideran estrategias de prevención (Thompson et al. 2005).

     

     

    Nutrición e hidratación
    El 20-40% de los pacientes con demencia presentan pérdida de peso. Los mecanismos fisiopatológicos de la pérdida de peso son complejos y solo están parcialmente aclarados. Una de las principales causas es la falta de ingesta (Vellas, Lauque, Gillette-Guyonnet, Andrieu, Cortes, Nourhashemi, Cantet, Ousset, & Grandjean 2005). En el caso de pacientes en estadios avanzados su estado neurológico conduce a trastornos alimentarios: comportamiento resistente, dispraxia general, agnosia, comportamiento selectivo, disfagia orofaríngea y disfagia faringoesofágica.
    La desnutrición es, junto con los trastornos psiquiátricos y motores, una de las principales complicaciones en estos pacientes. La pérdida de peso se asocia a numerosas complicaciones como atrofia muscular, caídas, dependencia y mayor riesgo de institucionalización y mortalidad. 
    En los últimos años ha mejorado la alimentación complementaria y las técnicas de nutrición de pacientes en estadios avanzados, pero en algún momento de la evolución de la enfermedad siempre se plantea la imposibilidad de administrar suplementos. La decisión de nutrición enteral (NE) debe individualizarse, ser consensuada y meditada, sopesando el riesgo-beneficio. En la fase leve y moderada podría mejorar la situación global por lo que se recomienda con el objeto de aportar energía y nutrientes y evitar la desnutrición. En pacientes con demencia terminal, salvo en disfagias severas que impidan ingesta adecuada, no se recomienda ya que no hay evidencias que indiquen que la alimentación por sonda de gastrostomía percutanea mejore la supervivencia, el status funcional o el confort, no alivia el sufrimiento y puede aumentar la morbilidad (Finucane et al. 1999).
     

     

    Dolor
    La International Association for the study of Pain define el dolor como “una sensacion o experiencia desagradable, sensorial, y emocional que se asocia a una lesión tisular verdadera o potencial” (Vervest and Schimmel 1988). Se estima que el 50% de los individuos mayores que viven en la comunidad sufren dolor, en pacientes institucionalizados el porcentaje se incrementa hasta el 80% (Barkin et al. 2005). Se considera que el 49-83% de los pacientes con demencia institucionalizados padecen dolor crónico, siendo las patologías que con mayor frecuencia lo generan las ulceras por presión, la osteoartrosis y la osteoporosis. Menos del 40% de los pacientes con demencia institucionalizados reciben tratamiento analgésico. En los pacientes con demencia existe la dificultad en el reconocimiento e integración cognitiva de los estímulos sensoriales y en la expresión verbal de lo percibido (Anon 2002), por lo que en muchas ocasiones es un síntoma subestimado e infratratado. En los últimos años se han propuesto numerosas escalas observacionales para la valoración de la intensidad del dolor en pacientes con dificultades en la comunicación como las escalas PACSLAC y DOLOPLUS 2 (Herr et al. 2006) (Zwakhalen et al. 2006).
     
    Las consecuencias del dolor no tratado pueden ser físicas, psicológicas y sociales (Bjoro and Herr 2008). El adecuado diagnóstico y tratamiento del dolor en el paciente mayor es considerado un marcador de calidad de los cuidados. La naturaleza mutildimensional del dolor en estados avanzados de la enfermedad requiere un modelo de intervención multifactorial que comprenda medidas farmacológicas, psicoterapéuticas y rehabilitadoras entre otras.
     

     

    El cuidado al cuidador 
    Se debe considerar al cuidador como eje fundamental del plan de cuidados del paciente (Nourhashemi, Olde Rikkert, Burns, Winblad, Frisoni, Fitten, & Vellas 2010). Es quien mejor conoce al paciente y su información es fundamental para interpretar los comportamientos y las necesidades básicas del paciente. Es necesario informar al cuidador de las diferentes etapas de la enfermedad para que tenga una mejor comprensión de las consecuencias de la enfermedad y puedan contemplar las medidas que serán necesarias.
     
    El cuidado de un familiar con demencia es estresante y puede contribuir a enfermedades psiquiátricas y médicas en el cuidador (Schulz and Martire 2004). Existen varios estudios de intervención que demuestran que el apoyo de los médicos puede mejorar el estado de ánimo de los cuidadores y retrasar la institucionalización de los pacientes (Sorensen et al. 2002).
    Existen diversos tipos de intervenciones con el objeto de disminuir la sobrecarga del cuidador. Se pueden hacer intervenciones centradas en el enfermo, disminuyendo los trastornos de conducta, mejorando la autonomía, utilización de centros de día o terapia psicológica. Las intervenciones centradas en los cuidadores muestran en diversos estudios una disminución del estrés del cuidador y un mejor desarrollo de estrategias en el plan de cuidados del paciente.

     

    BIBLIOGRAFIA

    Barkin, R.L., Barkin, S.J., & Barkin, D.S. (2005). Perception, assessment, treatment, and management of pain in the elderly. Clin.Geriatr.Med., 21, (3) 465-490
    Bjoro, K. & Herr, K. (2008). Assessment of pain in the nonverbal or cognitively impaired older adult. Clin.Geriatr.Med., 24, (2) 237-262
    Fabiszewski, K.J., Volicer, B., & Volicer, L. (1990). Effect of antibiotic treatment on outcome of fevers in institutionalized Alzheimer patients. JAMA., 263, (23) 3168-3172
    Feldman, H., Gauthier, S., Hecker, J., Vellas, B., Xu, Y., Ieni, J.R., & Schwam, E.M. (2005). Efficacy and safety of donepezil in patients with more severe Alzheimer's disease: a subgroup analysis from a randomized, placebo-controlled trial. Int.J.Geriatr.Psychiatry., 20, (6) 559-569
    Feldman, H.H., Pirttila, T., Dartigues, J.F., Everitt, B., van, B.B., Schwalen, S., & Kavanagh, S. (2009). Treatment with galantamine and time to nursing home placement in Alzheimer's disease patients with and without cerebrovascular disease. Int.J.Geriatr.Psychiatry., 24, (5) 479-488
    Finucane, T.E., Christmas, C., & Travis, K. (1999). Tube feeding in patients with advanced dementia: a review of the evidence. JAMA., 282, (14) 1365-1370
    Gauthier, S., Lopez, O.L., Waldemar, G., Jones, R.W., Cummings, J., Zhang, R., et al. (2010). Effects of donepezil on activities of daily living: integrated analysis of patient data from studies in mild, moderate and severe Alzheimer's disease. Int.Psychogeriatr. 1-11
    Herr, K., Coyne, P.J., Key, T., Manworren, R., McCaffery, M., Merkel, S., et al. (2006). Pain assessment in the nonverbal patient: position statement with clinical practice recommendations. Pain Manag.Nurs., 7, (2) 44-52
    Knopman, D.S., DeKosky, S.T., Cummings, J.L., Chui, H., Corey-Bloom, J., Relkin, N., et al.(2001). Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology., 56, (9) 1143-1153
    Lyketsos, C.G., Steinberg, M., Tschanz, J.T., Norton, M.C., Steffens, D.C., & Breitner, J.C. (2000). Mental and behavioral disturbances in dementia: findings from the Cache County Study on Memory in Aging. Am.J.Psychiatry., 157, (5) 708-714
    Maelicke, A., Samochocki, M., Jostock, R., Fehrenbacher, A., Ludwig, J., Albuquerque, E.X., et al (2001). Allosteric sensitization of nicotinic receptors by galantamine, a new treatment strategy for Alzheimer's disease. Biol.Psychiatry., 49, (3) 279-288
    Nourhashemi, F., Olde Rikkert, M.G., Burns, A., Winblad, B., Frisoni, G.B., Fitten, J., et al (2010). Follow-up for Alzheimer patients: European Alzheimer Disease Consortium position paper. J.Nutr.Health Aging., 14, (2) 121-130
    Patterson, C.E., Passmore, A.P., & Crawford, V.L. (2004). A 6-month open-label study of the effectiveness and tolerability of galantamine in patients with Alzheimer's disease. Int.J.Clin.Pract., 58, (2) 144-148
    Peskind, E.R., Potkin, S.G., Pomara, N., Ott, B.R., Graham, S.M., Olin, J.T., et al (2006). Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am.J.Geriatr.Psychiatry., 14, (8) 704-715
    Raina, P., Santaguida, P., Ismaila, A., Patterson, C., Cowan, D., Levine, M., et al ( 2008). Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann.Intern.Med., 148, (5) 379-397
    Sano, M., Wilcock, G.K., van, B.B., & Kavanagh, S. (2003). The effects of galantamine treatment on caregiver time in Alzheimer's disease. Int.J.Geriatr.Psychiatry., 18, (10) 942-950
    Schulz, R. & Martire, L.M. (2004). Family caregiving of persons with dementia: prevalence, health effects, and support strategies. Am.J.Geriatr.Psychiatry., 12, (3) 240-249
    Seltzer, B. (2007). Donepezil: an update. Expert.Opin.Pharmacother., 8, (7) 1011-1023
    Shelton, P.S. & Hocking, L.B. (1997). Zolpidem for dementia-related insomnia and nighttime wandering. Ann.Pharmacother., 31, (3) 319-322
    Small, G.W., Rabins, P.V., Barry, P.P., Buckholtz, N.S., DeKosky, S.T., Ferris, S.H., et al. (1997). Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders. Consensus statement of the American Association for Geriatric Psychiatry, the Alzheimer's Association, and the American Geriatrics Society. JAMA., 278, (16) 1363-1371
    Sorensen, S., Pinquart, M., & Duberstein, P. (2002). How effective are interventions with caregivers? An updated meta-analysis. Gerontologist., 42, (3) 356-372
    Suh, D.C., Arcona, S., Thomas, S.K., Powers, C., Rabinowicz, A.L., Shin, H., & Mirski, D. (2004). Risk of antipsychotic drug use in patients with Alzheimer's disease treated with rivastigmine. Drugs Aging., 21, (6) 395-403
    Tariot, P.N., Farlow, M.R., Grossberg, G.T., Graham, S.M., McDonald, S., & Gergel, I. (2004). Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA., 291, (3) 317-324
    Tariot, P.N., Jakimovich, L.J., Erb, R., Cox, C., Lanning, B., Irvine, C., & Podgorski, C.A. (1999). Withdrawal from controlled carbamazepine therapy followed by further carbamazepine treatment in patients with dementia. J.Clin.Psychiatry., 60, (10) 684-689
    Thompson, P., Jones, C., Dawson, A., Thomas, P., & Villar, T. (2005). An in-service evaluation of hip protector use in residential homes. Age Ageing., 34, (1) 52-56
    Vellas, B., Lauque, S., Gillette-Guyonnet, S., Andrieu, S., Cortes, F., Nourhashemi, F.,et al (2005). Impact of nutritional status on the evolution of Alzheimer's disease and on response to acetylcholinesterase inhibitor treatment. J.Nutr.Health Aging., 9, (2) 75-80
    Vervest, A.C. & Schimmel, G.H. (1988). Taxonomy of pain of the IASP. Pain., 34, (3) 318-321
    Wilkinson, D., Schindler, R., Schwam, E., Waldemar, G., Jones, R.W., Gauthier, S.(2009). Effectiveness of donepezil in reducing clinical worsening in patients with mild-to-moderate alzheimer's disease. Dement.Geriatr.Cogn Disord., 28, (3) 244-251
    Winblad, B., Grossberg, G., Frolich, L., Farlow, M., Zechner, S., Nagel, J.,et al (2007). IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology., 69, (4:Suppl 1) Suppl-22
    Zwakhalen, S.M., Hamers, J.P., Abu-Saad, H.H., & Berger, M.P. (2006). Pain in elderly people with severe dementia: a systematic review of behavioural pain assessment tools. BMC.Geriatr., 6, 3.