Alteraciones secundarias a mutaciones en el ADN nuclear

El ADNmt depende de factores nucleares para la mayoría de sus funciones básicas, incluyendo su replicación, traducción, síntesis de la mayoría de las subunidades de la cadena respiratoria, ensamblaje de los complejos de la cadena de trasporte de electrones y la síntesis de los fosfolípidos que constituyen la membrana mitocondrial interna. Por ello, los defectos de la cadena respiratoria de herencia mendeliana se engloban en cuatro grupos:
1) mutaciones en genes que codifican para subunidades de la cadena respiratoria,
2) mutaciones en genes que codifican para proteínas de anclaje,
3) defectos en la comunicación intergenómica 
4) defectos que afectan a los lípidos constituyentes de la membrana mitocondrial interna donde está embebida la CR.
 
• Enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican subunidades de la cadena respiratoria
Las más frecuentes son las que codifican para subunidades del complejo I y II y causan síndrome de Leigh. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa mortal de inicio en los primeros años de la vida debida a un profundo defecto de la producción de la ATP en el cerebro en desarrollo. Se define por la presencia de lesiones necróticas bilaterales en ganglios de la base y tronco del encéfalo caracterizadas histológicamente por zonas cavitadas, proliferación vascular, pérdida neuronal y desmielinización. También pueden presentarse con síntomas variables no encuadrables en ningún síndrome definido (hipotonía, cardiomiopatía, ataxia, retraso en el desarrollo, etc). Los genes más importantes que codifican para subunidades del complejo I son NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS8, NDUFV1 y NDUFV2.
 
• Enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican para proteínas de anclaje
Este grupo incluye mutaciones en genes que codifican para proteínas que aunque no forman parte de la cadena respiratoria mitocondrial, son necesarias para el correcto ensamblaje de proteínas codificadas por los dos genomas. Sirven de ejemplo mutaciones en los genes SURF1, LRPPRC y NDUFA12L, que codifican para proteínas necesarias para el ensamblaje de COX.
Déficits primarios de coenzima Q10 incluyen diversos trastornos causados por defectos de su biosíntesis a distintos niveles. CoQ10 transporta electrones de los complejos I y II al complejo III y recibe electrones de la vía de la beta-oxidación a través de ETF-DH (del inglés electron transfer flavoprotein dehydrogenase).

Existen al menos nueve enzimas necesarias para la síntesis de CoQ10 y mutaciones en los genes que las codifican son responsables de distintos casos de encefalomiopatías. Existen además trastornos debidos a déficits secundarios de CoQ10, que incluyen casos autosómicos recesivos de ataxia cerebelosa de causa desconocida en niños, el síndrome de apraxia con ataxia oculomotora 2 (AOA2) causada por mutaciones en el gen de la aprataxina (APTX), y la forma miopática de la aciduria glutárica tipo II (GAII) causada por mutaciones en el gen que codifica la flavoproteína transportadora de electrones (ETFDH).

La importancia del conocimiento de estos trastornos radica en que suplementos con CoQ10 mejoran los síntomas de estos pacientes.
También se han descrito defectos en proteínas implicadas en el ensamblaje del complejo III (BCS1L) y del complejo V (ATPAF2).
 
• Enfermedades secundarias a defectos en la comunicación intergenómica (Cohen, 2010)
Son debidas a defectos en factores nucleares implicados en la replicación, mantenimiento y traducción del ADNmt. Los trastornos resultantes se caracterizan por alteraciones cuantitativas (síndromes de depleción) o cualitativas (deleciones múltiples) del ADNmt, o por defectos en la traducción de componentes de la cadena respiratoria codificadas en el ADNmt. Así, muchos de estos trastornos se deben a alteraciones en el pool de nucleótidos necesarios para la síntesis del ADNmt o en las enzimas necesarias para la replicación del propio ADNmt.
 
   DELECIONES MÚLTIPLES DEL ADNmt:
Desde el punto de vista clínico los síndromes de deleciones múltiples del ADNmt se caracterizan por presentar oftalmoparesia externa progresiva (PEO), ptosis y debilidad muscular proximal, asociadas a signos de afectación de otros sistemas que incluyen los nervios periféricos (neuropatía sensitivo-motora), el cerebro (ataxia, demencia, psicosis), el oído (sordera neurosensorial), y el ojo (cataratas).

Genes implicados en la homeostasis del pool mitocondrial de nucleótidos se asocian con la presencia de PEO y deleciones múltiples en el ADNmt. Incluyen: ANT1 (codifica al translocador de nucleótidos de adenosina); PEO1 (codifica para una helicasa conocida como Twinkle); ECGF1 (que codifica para la timidina fosforilasa o TP); POLG (codifica para la subunidad catalítica de la polimerasa gamma mitocondrial); POLG2 (que codifica para una subunidad de POLG).

Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial o MNGIE es una enfermedad multisistémica de herencia autosómica recesiva de presentación en adultos jóvenes, secundaria a mutaciones en TP (timidina fosforilasa). Se caracteriza por presentar PEO, neuropatía, leucoencefalopatía y dismotiliad gastrointestinal grave que lleva a una profunda caquexia y muerte temprana. La disminución de la actividad de la timidina fosforilasa conduce a un defecto en la síntesis del ADNmt causando no solamente deleciones múltiples en el ADNmt si no también depleción del mismo y mutaciones puntuales que se reflejan en el músculo, a pesar de que éste expresa poca TP. El daño por tanto parece estar intermediado por toxinas. Así timidina y deoxiuridina son intermediarios tóxicos que se acumulan en la sangre de estos enfermos y su eliminación conduce a una mejoría clínica. Se han llevado a cabo distintas aproximaciones para favorecer la eliminación de estos intermediarios tóxicos de la sangre, así mediante hemodiálisis, trasfusión de plaquetas y finalmente trasplante alogénico de médula ósea.

Mutaciones en POLG (polimerasa gamma mitocondrial): pueden presentarse en forma de PEO de inicio en la edad adulta y deleciones múltiples en el ADNmt y acompañarse de: ataxia, neuropatía periférica, parkinsonismo, síntomas psiquiátricos, epilepsia mioclónica y síntomas gastrointestinales. Estos trastornos pueden ser de herencia tanto dominante como recesiva. Un ejemplo de un síndrome clínico secundario a mutaciones en este gen es el SANDO (neuropatía sensorial atáxica, disartria y oftalmoparesia). Mutaciones en POLG son también responsables del síndrome de Alpers en los niños; trastorno de herencia recesiva caracterizado por encefalopatía y hepatopatía grave y asociada con depleción del ADNmt.
 
   DEPLECIÓN DEL ADNmt (Spinazzola, 2009)
Algunas mutaciones en POLG (polimerasa gamma mitocondrial) son responsables de un síndrome hepatocerebral fatal en niños (síndrome de Alpers) caracterizado por una profunda depleción del ADNmt.
Mutaciones en proteínas que afectan al control del pool de nucleótidos en la mitocondria también producen depleción del ADNmt, destacando dos síndromes:
a) Síndrome hepatocerebral causado por mutaciones en POLG o en DGUOK (codifica la enzima deoxiguanidina quinasa dGK).
b) Síndrome miopático causado por mutaciones en TK2 (que codifica para la forma mitocondrial de la timidina quinasa), en SUCLA2 (subunidad beta de succinil-CoA sintetasa) o en RRM2B (p-53 ribonucleotido reductasa inducible).

   DEFECTOS EN LA TRADUCCIÓN DEL ADNmt
En la traducción de las 13 subunidades de la cadena respiratoria codificadas en el ADNmt es necesaria la participación de muchos factores de codificación nuclear como polimerasas, proteínas ribosómicas, enzimas modificadoras del ARN y factores de iniciación, elongación y terminación, entre otros. Estos defectos se traducen en profundos déficits combinados de todos los complejos de la cadena respiratoria. Clínicamente se manifiestan como leucoencefalopatías necrotizantes, cardiomiopatías y síndromes hepatocerebrales entre otros.
Genes implicados incluyen: GFM1 (codifica un factor de elongación ribosómico), MRPS16 (codifica la subunidad 16 de la proteína robisómica mitocondrial), TSFM (codifica el factor de elongación mitocondrial EFTs) y TUFM (codifica el factor de elongación Tu).
 
BIBLIOGRAFÍA
Cohen BH, Naviaux RK. The clinical diagnosis of POLG disease and other mitochondrial DNA depletion disorders. Methods 2010 Jun 15.
Spinazzola A, Invernizzi F, Carrara F, Lamantea E, Donati A, Dirocco M, et al. Clinical and molecular features of mitochondrial DNA depletion syndromes. J.Inherit.Metab.Dis. 2009 Apr;32(2):143-158.