El neocórtex cerebral es la parte filogenéticamente más moderna del cerebro humano y se encuentra enormemente desarrollada en primates y humanos, donde llega a alcanzar una extensión de alrededor de 2400 cm2 con un espesor en torno a los 3mm. Dada la limitación espacial que constituye la bóveda craneal, el neocórtex se dispone en forma de surcos y giros plegándose sobre sí mismo, lo cual no sólo constituye una solución para el problema espacial, sino que también colabora en la parcelación funcional del cerebro humano (Welker 1990). Esta constituido por más de 30.000 millones de neuronas junto con sus conexiones y se encuentra dividido en 6 capas. Se trata de una estructura anatómica y funcional indispensable para el control de los movimientos, la elaboración y el almacenamiento de la memoria, la percepción, la atención, el lenguaje y el pensamiento consciente. Sin embargo, a pesar de ser el lugar donde residen la formación y elaboración de las funciones cerebrales más complejas, no existen apenas diferencias moleculares o celulares con respecto a otras áreas cerebrales. Así, lo que condiciona la especialización del neocórtex no son tanto sus características biológicas como su capacidad para generar, modificar y regular el amplio número de conexiones interneuronales, conformando una estructura dinámica funcional capaz de regular y dirigir el flujo de información establecido entre los distintos circuitos neuronales existentes. No obstante, estos circuitos y grupos neuronales localizados en el neocórtex pueden en ocasiones dar lugar a una actividad disfuncional que derive en una crisis epiléptica. Los mecanismos por los que este fenómeno puede llegar a suceder son en su mayoría desconocidos.
En este capítulo trataremos de resumir la anatomía y fisiología básica del neocórtex, atendiendo especialmente a su relación con la epilepsia y sus mecanismos generadores.
A pesar de la amplia variabilidad entre las diversas especies animales, tanto desde el punto de vista anatómico como funcional, existen unas características comunes a todas las estructuras neocorticales, siendo el aspecto histológico, el tipo de neuronas y los modelos básicos de conexiones entre ellas muy similares en los diferentes grupos animales, desde los roedores a los mamíferos superiores. Lo que varía ampliamente entre las diferentes clases animales son las áreas en las que se divide el neocórtex, manteniendo cada una de ellas un patrón de estratificación celular característico. Junto a esta variabilidad estructural, existe una diferenciación funcional entre las diferentes áreas neocorticales que afecta a los diferentes modos de conexión local interneuronal, a los diferentes tipos de neurotransmisores y biomoléculas empleadas en el metabolismo y función celular, e incluso en las propiedades fisiológicas de las sinapsis neuronales establecidas en dichas áreas. Sin embargo, y a pesar de esta caracterización espacial del neocórtex, actualmente se desconoce la función propia de la mayoría de las áreas en las que está dividida la corteza cerebral.
Laminación del neocórtex.
Se ha mencionado anteriormente que una de las características propias y que definen y ayudan a identificar cada área del neocórtex, no sólo a nivel inter- especie sino también dentro de cada especie animal, es el modelo de estratificación y disposición de las distintas capas de neuronas, esto es, el tipo de laminación de la neocorteza. Mientras que es posible identificar tres capas en las regiones olfatoria e hipocámpica de la corteza de los mamíferos, la neocorteza se encuentra dividida normalmente en seis capas. Para el estudio y caracterización de estas capas neuronales se ha empleado tradicionalmente el método de tinción de Nissl, en el que las prolongaciones dendríticas y axonales de las neuronas quedan sin teñir, pero en el que se puede apreciar la estructura citoarquitectónica que sirve de base para otros estudios histológicos más específicos. Desde la superficie, las seis capas neocorticales son las siguientes: (I) molecular, (II) granular externa, (III) piramidal externa, (IV) granular interna, (V) piramidal interna y (VI) multiforme.
La neocorteza también se ha denominado isocorteza (Vogt 1919), y ya Brodmann empleó las variaciones en la laminación entre las diferentes áreas cerebrales para definir e identificar cada una de ellas (por ejemplo el área 17 de Brodmann correspondiente al área visual primaria se caracteriza por tener una fina capa IV de apariencia “estriada”). Sin embargo fue el mismo autor quien indicó que a pesar de la existencia de dicha variabilidad estructural entre las diferentes áreas del cerebro adulto, todas la neocorteza ha pasado por un estadio de seis capas.
Como regla general, la neocorteza recibe aferencias talámicas y de otras áreas cerebrales sólo vía axonal. Las proyecciones talámicas, a pesar de ser la vía aferente fundamental informadora del medio externo, constituye sólo una minoría de las sinapsis existentes a nivel neocortical (Peters, 1994), las cuales se disponen esencialmente a nivel de las capas III y IV. Sin embargo, el neocórtex no sólo recibe proyecciones talámicas, sino que existe una red difusa de conexiones entre varios núcleos troncoencefálicos y la corteza cerebral, en las que se emplean diferentes tipos de neurotransmisores como la noradrenalina, dopamina, serotonina y la acetilcolina, actuando como neuromoduladores de la vía talamocortical (McCormick, 1992). Sin embrago, la mayoría de las sinapsis del neocórtex provienen del propio neocórtex.
Organización vertical del neocórtex.
La gran mayoría del volumen neuronal y del área cortical está constituida por las proyecciones neuronales, es decir, por las dendritas y axones. Existe una fuerte tendencia a que estas proyecciones se dispongan en el plano vertical, favoreciendo una amplia red de comunicación entre las neuronas dispuestas verticalmente. Esta tendencia a la organización vertical de los diferentes grupos neuronales es especialmente evidente en las neuronas piramidales. Los axones de las neuronas piramidales adquieren una vaina de mielina a cierta distancia del soma y se agrupan en haces que aumentan de tamaño a medida que descienden por la corteza cerebral. Estos haces axónicos, junto con las proyecciones dendríticas que también se disponen en haces (Fleischhauer, 1974), condicionan una disposición radial de los cuerpos neuronales en forma de columnas que se disponen a lo largo de todo el espesor cortical. De esta manera, el patrón principal de conexión entre las neuronas corticales es en dirección vertical (Lorente de Nó, 1938), estableciéndose unas unidades elementales de conexión a modo de columnas radiales formadas por grupos neuronales en torno a un eje común formado por una aferencia talámica o corticocortical.
Organización horizontal del neorcórtex.
A pesar del interés que despertó la descripción de la organización vertical de la neocorteza, lo cierto es que existe una importante red de conexiones corticales dispuestas de forma horizontal y que se caracterizan por ser recíprocas, de variable longitud y con tendencia a finalizar de forma difusa e irregular. Dichas conexiones no sólo se disponen entre los distintos grupos neuronales dispuestos, como hemos visto, en columnas verticales, sino también entre las distintas áreas funcionales cerebrales intra e interhemisféricas a través del cuerpo calloso. Se trata de conexiones en su mayor parte excitadoras, lo cual se ha relacionado con la propagación de la actividad epileptiforme, como se ha comprobado en diferentes modelos experimentales (Chervin, 1988). También existe una tendencia creciente a relacionar este tipo de conexiones horizontales interneuronales con ciertas formas de plasticidad neuronal dependiente de la experiencia, y propias de áreas sensitivas y motoras localizadas en la corteza cerebral (Gilbert, 1995).
Diferentes grupos neuronales del neocórtex: morfología.
Existen dos grupos básicos de neuronas en la neocorteza: las células piramidales y las células no piramidales. A su vez, las primeras pueden dividirse en típicas o atípicas. No existe sin embargo un marcador biomolecular específico para ninguna de ellas (Hendry, 1984). Las neuronas piramidales son los elementos eferentes de la corteza cerebral, cuyos axones se encuentran destinados a otras áreas de la corteza cerebral y núcleos subcorticales. Existen un gran número de colaterales recurrentes que parten de los axones de la neuronas piramidales, los cuales hacen contacto predominantemente con las dendritas de otras células piramidales (Gabbott, 1987). Las dendritas apicales de las neuronas piramidales se extienden hasta la capa molecular, y tanto en ellas como en las basales, es posible identificar un gran número de espinas que reciben conforman las sinapsis espinosas.
Además de las células piramidales, en el neocórtex es posible identificar células de Cajal con axones que se disponen horizontalmente en la capa molecular y células granulosas o estrelladas (consideradas por algunos autores como variantes de células piramidales). Es frecuente que el axón de las células estrelladas se disponga de forma ramificada o que acabe formando un entramado en forma de cesto en los cuerpos neuronales de la vecindad. También pueden disponerse de esta manera las colaterales axónicas, formando terminaciones en forma de cesto dispuestas en el eje horizontal y pudiendo establecer relaciones con neuronas muy alejadas de su lugar de origen. Muy probablemente, estas terminaciones en cesto sean de tipo inhibitorio.
Diferentes grupos neuronales del neocórtex: fisiología.
La capacidad para responder ante estímulos de los diferentes grupos de neuronas, de forma independiente con respecto al medio que las rodea, depende de sus propiedades fisiológicas. A su vez, éstas dependen de las propiedades de la membrana y del metabolismo celular. Ello condiciona la respuesta de cada subtipo celular ante un estímulo determinado, de forma que se puede observar como ante el mismo estímulo, un grupo determinado de neuronas presentará una descarga tónica y regular, frente a otro grupo de neuronas en donde se podrá observar un patrón periódico. Todo ello hace que un estímulo dado origine un mensaje diferente en la porción postsináptica en función del subgrupo neuronal implicado en la neurotransmisión.
Mecanismos celulares generadores de crisis epilépticas:
Durante una crisis epiléptica se produce en el neocórtex una descarga de actividad hipersincronizada que es capaz de reclutar a la gran mayoría de neuronas localizadas en un área determinada. En primer lugar, es necesario por tanto que se produzca una descarga sincronizada en un grupo determinado de neuronas pero, ¿cuál es el desencadenante de dicha actividad?. Una de las formas clásicas para generar dicha actividad es mediante la reducción del número de sinapsis inhibitorias, o bien bloqueando la actividad del GABA (neurotransmisor inhibidor) a nivel postsináptico. Así, se ha observado en diferentes modelos experimentales como tan sólo una modesta reducción de la actividad inhibitoria gabaérgica (en torno al 20-30%), es suficiente para producir una actividad hipersincronizada y en ocasiones rítmica, que es capaz de propagarse varios milímetros a lo largo de la corteza cerebral (Chagnag- Amitai, 1989). Si se produce un bloqueo más intenso de los receptores gabaérgicos, se observa como se produce una actividad sincronizada y estereotipada, a menudo espontánea, y de mayor propagación a lo largo de la corteza cerebral (Chervin, 1988). En éstos casos se observa coma la capa V (y quizá también la capa IV) está implicada en la génesis de esta actividad sincronizada. Las capas IV y V son las más sensibles a la acción de los antagonistas gabaérgicos, teniendo el umbral más bajo para la iniciación de la actividad eléctrica sincronizada, y constituyen por tanto el lugar donde es más fácil bloquear dicha sincronización mediante el uso de GABA (Connors, 1984) o agonistas gabaérgicos.
Pero no sólo se puede originar una actividad sincronizada mediante la inhibición de los mecanismos inhibidores gabaérgicos, sino también mediante una estimulación de la sinapsis neuronal. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del SNC, actuando a través de dos tipos principales de receptores ionotrópicos, los NMDA y los no- NMDA, junto con los receptores metabotrópicos. Los receptores NMDA contienen un lugar específico de unión al glutamato junto con otra zona de unión a diversos moduladores, tales como la glicina, las poliaminas o el zinc. Además, en este tipo de receptor existe una modulación inhibitoria dependiente de voltaje regulada por el magnesio, de tal forma que en condiciones normales existe un bloqueo de este canal a través de su unión al átomo de magnesio. Cuando se produce la depolarización de la membrana neuronal desaparece dicho bloqueo dando lugar a la entrada de calcio y sodio en el espacio intracelular (Mori, 1995), lo que genera los denominados potenciales excitatorios post- sinápticos lentos y prolongados (EPSPs en inglés), junto con la activación de numerosos segundos mensajeros intracelulares. Esta actividad neuronal parece estar relacionada con la aparición de circuitos activadores que contribuirían a la génesis y mantenimiento de las descargas epileptiformes. Así, se ha observado un aumento de la conductancia de los receptores NMDA en los pacientes con epilepsia temporal mesial (Avanzini, 2003), e incluso una disminución de la actividad epileptiforme mediante el bloqueo del los receptores NMDA en modelos animales. El papel de los otros tipos de receptores aún es motivo de estudio, si bien en líneas generales se ha observado como la activación de los receptores NMDA y otros receptores glutamatérgicos induce epilepsia en modelos animales. Se han identificado autoanticuerpos frente a los receptores glutamatérgicos en diversas enfermedades neurológicas, tales como la encefalitis de Rasmussen (Pleasure, 2008), lo cual podría explicar la importante actividad epileptiforme observada en estos pacientes.
Una vez que se ha generado la actividad sincronizada en las neuronas de la capa V, ésta se puede propagar bien verticalmente u horizontalmente hacia otras regiones y capas corticales. Actualmente se conoce que las neuronas de la capa V tienen los mecanismos intrínsecos de membrana, los sistemas de neurotransmisores, junto con las conexiones intralaminares y axonales a otros niveles, ideales para la génesis y propagación de la actividad neuronal hipersíncrona observada en los fenómenos epilépticos.
No obstante, los mecanismos fisopatológicos de la epilepsia en los seres humanos son complejos y multifactoriales, implicando numerosos sistemas de neurotransmisión y redes neuronales.
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