• Opsoclono-mioclono paraneoplásico

     

    RESUMEN
    El síndrome de opsoclono-mioclono se caracteriza por una alteración de los movimientos sacádicos oculares y la presencia de mioclonías en miembros y en el tronco. El opsoclono-mioclono puede ocurrir en muchas situaciones clínicas; puede ser de causa tóxico-metabólica, formar parte de una encefalopatía, de una encefalitis viral, ser un síndrome paraneoplásico o de causa desconocida (idiopática). La etiología paraneoplásica debe ser siempre tenida en cuenta, incluso cuando exista una infección concomitante que la pueda explicar. En el caso de los niños, el pico de edad de presentación es de 18 meses y se suele asociar con tumores de la cresta neural, generalmente neuroblastomas. Este síndrome es menos frecuente en adultos y se asocia habitualmente a cáncer de mama y cáncer microcítico de pulmón, aunque se ha descrito asociación a otros tumores. En adultos el autoanticuerpo más común es anti-Ri, sobre todo en mujeres con cáncer de mama y otros tumores ginecológicos. Anti-Hu es el autoanticuerpo más frecuentemente detectado en niños. El tratamiento incluye el del tumor subyacente, así como el empleo de corticoides o inmunoglobulinas intravenosas.
     

     

    INTRODUCCIÓN
    El síndrome de opsoclono-mioclono, también conocido como encefalopatía mioclónica o síndrome de los ojos bailarines (dancing eye syndrome) fue descrito por un neuropediatra en 1962; sin embargo en aquel momento se desconocía su asociación con la presencia de tumores y no fue hasta 1968 cuando se reconoció su relación con el cáncer (Rothenberg et al; 2009). Se caracteriza por una alteración de los movimientos sacádicos oculares y la presencia de mioclonías en miembros y en el tronco.
     
    TUMORES ASOCIADOS
    La etiología paraneoplásica de este síndrome debe ser siempre tenida en cuenta, incluso cuando exista una infección concomitante que la pueda explicar. Por ello, si en una evaluación inicial no se encuentra ningún tumor deberá seguir buscándose en evaluaciones posteriores (Grant et al; 2009). En el caso de los niños, el pico de edad de presentación es de 18 meses y es más frecuente en niñas. Se suele asociar con tumores de la cresta neural, generalmente neuroblastomas. Un 2-3% de niños con neuroblastoma presentan SOM, pero un neuroblastoma es encontrado hasta en el 50% de niños con SOM (Rothenberg et al; 2009. Tate et al; 2005). Dada la tendencia del neuroblastoma a desaparecer espontáneamente muchos de los casos de SOM sin evidencia de tumor probablemente también sean de causa paraneoplásica (DeAngelis et al; 2009). 
    Este síndrome es menos frecuente en adultos (Dropcho et al; 1986) y se asocia en mujeres a cáncer de mama y en varones a cáncer de pulmón de células pequeñas. Se han descrito otras asociaciones tumorales más raras como: cáncer de útero, vejiga, melanoma, páncreas, timoma maligno, condrosarcoma, linfoma de Hodgkin y cáncer de tiroides (Dropcho et al; 1986. Arroyo et al; 2009. Grant et al; 2009. Bataller et al; 2001).
     
    MANIFESTACIONES CLÍNICAS
    Al igual que en otros síndromes paraneoplásicos, en el síndrome de opsoclono-mioclono (SOM) los síntomas neurológicos pueden preceder a los síntomas producidos por el propio tumor en al menos un 50% de los casos (Grant et al; 2009. deAngelis). La opsoclonía se caracteriza por un movimiento anormal sacádico, involuntario, arrítmico, caótico, con componentes vertical, horizontal y torsional (Bataller et al; 2004. Arroyo et al; 2009. DeAngelis et al; 2009). Si las oscilaciones oculares son muy sutiles pueden ser asintomáticas pero pueden producir también visión borrosa y/o oscilopsia, y esto a su vez ser causa, sobre todo en niños, de irritabilidad. Estos movimientos persisten durante el sueño y el cierre palpebral. Suelen presentarse en estallido y en casos muy leves desencadenarse por cambios en la posición de la mirada, generalmente al mirar de lejos a cerca (Arrollo et al; 2009). El otro síntoma cardinal de este síndrome es la mioclonía. Se producen movimientos mioclónicos en tronco y miembros que varían entre una leve polimioclonía a amplias y bruscas clonías que se exacerban con el movimiento intencional y el estrés y desaparecen durante el sueño (Bataller et al; 2004). Con frecuencia pueden observarse otros síntomas como flutter palpebral, ataxia cerebelosa e incluso encefalopatía (Bataller et al; 2004). En niños puede coexistir importante irritabilidad, trastornos del sueño, cambios de carácter e incluso regresión en las pautas del desarrollo en el contexto de una encefalopatía concomitante (Arroyo et al; 2009). También en niños puede encontrarse ataxia e hipotonía (Rosenfeld et al, 2006). Otros síntomas menos frecuentes, tanto en niños como en adultos, son: nistagmus y paresia de algunos nervios craneales como el trigémino y nervios oculomotores IV y VI (Bataller et al; 2004).
     

    ETIOPATOGENIA/FISIOPATOLOGÍA

    El opsoclono puede ocurrir en muchas situaciones clínicas; puede ser de causa tóxico-metabólica, formar parte de una encefalopatía, de una encefalitis viral, ser un síndrome paraneoplásico o de causa desconocida (idiopática) (Bataller et al; 2004). Se trata de un trastorno de los movimientos sacádicos cuyo origen topográfico puede ser nuclear, supranuclear o internuclear (Dalmau et al; 2000). Dos tipos de neuronas localizadas en el tronco del encéfalo son fundamentales para generar este tipo de movimientos oculares: neuronas paroxísticas promotoras (NPP) excitatorias e inhibitorias, que son las que originan los movimientos sacádicos de forma voluntaria, y las neuronas omnipausa que inhiben a las neuronas paroxísticas promotoras excitatoras. Estas neuronas omnipausa han sido involucradas en la fisiopatogenia del opsoclonus (Arroyo et al; 2009), pero se ha visto que no existen cambios histopatológicos en estas neuronas en pacientes con opsoclonus y cáncer de pulmón y, por otro lado, una lesión provocada de forma selectiva en estas neuronas no genera opsoclonus. Otra posible teoría es la desinhibición del núcleo fastigio en el cerebelo. Esta teoría se apoya en el hecho de que existe una activación bilateral de este núcleo en RM craneal funcional de pacientes con opsoclonus. Además, mediante tomografía por emisión de fotones se ha comprobado una disfunción del vermis cerebeloso desde donde normalmente las neuronas de Purkinje ejercen una acción inhibitoria sobre el núcleo fastigio (Arroyo et al; 2009). Anatomopatológicamente en estos pacientes se observa una pérdida difusa de neuronas de Purkinje y granulosas y a veces únicamente un infiltrado linfocitario perivascular por todo el cerebelo. Por otro lado, en cuanto al mioclono, los hallazgos tanto clínicos como electrofisiológicos localizan el origen de esta disfunción también en tronco y cerebelo. Parece que, al igual que en otros síndromes paraneoplásicos, la patogénesis de esta enfermedad tiene un mecanismo autoinmune y se producen autoanticuerpos. En adultos el autoanticuerpo más común es anti-Ri, sobre todo en mujeres con cáncer de mama y otros tumores ginecológicos (DeAngelis et al; 2009). Anti-Hu es el autoanticuerpo más frecuentemente detectado en niños, sobre todo asociado a neuroblastoma (Arroyo et al; 2009).
     
    DIAGNÓSTICO
    Los estudios de neuroimagen en este síndrome suelen ser normales. Ocasionalmente en la RM craneal puede observarse hiperintensidad en T2 y en el FLAIR en tronco del encéfalo y cerebelo. En LCR puede haber pleocitosis y aumento de proteínas y bandas oligoclonales (DeAngelis et al; 2009. Arroyo et al; 2009). Los linfocitos B pueden estar elevados de 4 a 7 veces. El estudio de autoanticuerpos en suero y LCR también puede ser útil para el diagnóstico: anti-Hu en caso de niños con neuroblatoma y en algunos adultos con cáncer de pulmón (Rosenfeld et al; 2006. Arroyo et al; 2009) y anti-Ri en adultos sobre todo con tumores ginecológicos (Bataller et al; 2001). Se han descrito anticuerpos anti-Ma en algunos pacientes con cáncer de pulmón (Rosenfeld et al; 2006). Sin embargo muchos adultos y niños no tienen anticuerpos antineuronales (Bataller et al; 2004).
     
    TRATAMIENTO
    Aunque el tratamiento del tumor mediante cirugía, quimio y/o radioterapia es prioritario, generalmente no normaliza el porcentaje de células B en LCR y los síntomas neurológicos no necesariamente mejoran (deAngelis et al; 2009. Arroyo et al; 2009). Los tratamientos más utilizados son los siguientes:
    Prednisona: en caso de niños la dosis utilizada es de hasta 2 mg/Kg/día. Se mantiene esta dosis varios meses y después se desciende lentamente. Si reaparecen los síntomas puede elevarse la dosis posteriormente (Arroyo et al; 2009. Tate et al; 2005).
    Dexametasona: se administra en pulsos de hasta 20 mg/m2 y a veces se combina con ciclofosfamida en pacientes resistentes a otros tratamientos (Arroyo; 2009. DeAngelis et al; 2009).
    ACTH: existen diferentes protocolos, uno de ellos sería ACTH gel 75 UI/m2 im 2 veces al día e ir disminuyendo progresivamente hasta una dosis de mantenimiento de 5U/m2. Este tratamiento debe combinarse con ranitidina, calcio, vitamina D y dieta baja en sodio (DeAngelis et al; 2009. Arroyo et al; 2009. Tate et al; 2005).
    IgG iv: 2g/Kg al inicio y después dosis mensuales de 1g/Kg (Arroyo et al; 2009).
    Otros tratamientos: plasmaféresis, ciclofosfamida, azatioprina e incluso Rituximab (DeAngelis et al; 2009, Arroyo et al; 2009).
     
    PRONÓSTICO
    De una forma llamativa el pronóstico en niños con neuroblastoma que asocian SOM es mucho mejor que el de aquellos que no lo tienen, por lo que se ha discutido la posibilidad de que este síndrome paraneoplásico proteja contra el crecimiento y diseminación del tumor (Arroyo et al; 2009). Sin embargo, parece que el SOM idiopático tiene una evolución más benigna que el paraneoplásico siendo el tratamiento con inmunoterapia más eficaz (Bataller et al; 2001). En un estudio realizado por Korfei et al, se comprobó que en pacientes con SOM existían inmunoglobulinas IgG que se unían a la superficie de las células del neuroblastoma, produciendo apoptosis y ejerciendo un efecto antiproliferativo sobre el tumor (Korfei et al; 2005). En el caso de los adultos, aquellos pacientes en los que se trata de forma inmediata el tumor parecen tener mejor pronóstico y en aquellos en los que no se trata con frecuencia el SOM puede progresar a una encefalopatía grave e incluso la muerte (Bataller et al; 2001), lo que resalta la importancia de un diagnóstico y tratamiento temprano del tumor. En el caso de los niños existen dos líneas de evolución: una que es poco frecuente, muy benigna, en la que no existen recaídas y otra más severa, con recaídas y secuelas importantes de tipo motor, cognitivas, de la motilidad ocular e incluso psiquiátricas (Dalmau et al; 2000). Esta evolución parece independiente del retraso en el inicio del tratamiento del neuroblastoma (Arroyo et al; 2009. Tate et al; 2005), pero a pesar de estas posibles secuelas cerca del 100% de los niños sobreviven (Rothenberg et al; 2009).
     
    BIBLIOGRAFÍA
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