• Monoterapia y concepto de politerapia racional en epilepsia

     Alrededor de un 60-70% de los pacientes epilépticos se controlan con un solo fármaco (Kwan P et al; 2000). En este grupo de pacientes es indiscutible que la monoterapia es la mejor de las opciones. Las ventajas de la monoterapia son obvias: menos efectos secundarios, mayor adherencia al tratamiento, menor riesgo de interacciones farmacológicas y generalmente un menor coste. Todas estas variables hacen que la monoterapia sea el objetivo inicial en un paciente que recibe tratamiento crónico por epilepsia. No obstante existe un grupo importante de pacientes epilépticos que no se controlarán después de haber recibido tratamiento en monoterapia con un FAE indicado. Es en este grupo de pacientes donde nos podemos plantear si es más adecuado intentar varias monoterapias consecutivas o si hay lugar para la politerapia en las primeras fases de la enfermedad. Tal vez cualquiera de las dos opciones sea válida siempre y cuando el paciente se beneficie; control de crisis y ausencia de efectos secundarios. Históricamente hemos vivido una evolución de ambos planteamientos. Tras la introducción de la PHT y la aparición de nuevos FAE se consideró que la asociación de varios fármacos era más eficaz. En las décadas siguientes, cuando se empezaron a conocer los efectos secundarios de los distintos FAE, la monoterapia a dosis elevadas adquirió un mayor peso (Lesser RP et al; 1984). En una tercera época (tal vez la que estamos viviendo ahora) se ha vuelto al planteamiento inicial en el que la politerapia puede estar indicada en las primeras fases de la enfermedad. La justificación para ello es que un tercio de los pacientes siguen con crisis en monoterapia a dosis altas y por otro lado, la aparición de nuevos FAE con menos interacciones en las últimas dos décadas. Ante tantos nuevos FAE disponibles (15) existen numerosas combinaciones posibles si asociamos dos fármacos (105 biterapias), lo que hace difícil su elección. El concepto de politerapia racional hace referencia a la selección dirigida de combinaciones de fármacos con el fin de conseguir efectos sinérgicos entre ellos (potenciación y aumento de eficacia) de forma simultánea a una menor toxicidad. Para poder decidir entre monoterapia y politerapia es necesario conocer las ventajas y desventajas de la combinación de FAE.


    -Desventajas de la politerapia
    Mientras más fármacos usemos es más probable la aparición de interacciones tanto dosis dependiente como idiosincrásicas. Algunas como las farmacocinéticas son previsibles, no obstante existen otras como las farmacodinámicas que son más difíciles de predecir. Entre las más frecuentes se encuentran la combinación de varios fármacos inductores enzimáticos o con gran unión a proteínas. La toxicidad es acumulativa; es más probable que aparezca toxicidad cuando se combinan dos fármacos, aun estando ambos en rango terapéutico, que cuando cada fármaco se administra por separado (Levy RH et al; 2007). De igual forma cuando se usan varios FAE es más probable que alguno de ellos se encuentre en el rango tóxico. La combinación de varios fármacos puede resultar no sólo en efectos secundarios más severos, sino en más tipos de efectos secundarios que los que cabría esperar si fueran administrados individualmente. En directa relación con lo anterior, la politerapia dificulta la identificación del fármaco responsable de la toxicidad cuando este efecto secundario no es exclusivo de un FAE. La aparición de un efecto secundario no es siempre atribuible al último fármaco introducido. Por último, la politerapia potencia la aparición de ciertas reacciones idiosincrásicas, por ejemplo la asociación de LTG y VPA se asocia a un mayor riesgo de rash y temblor (Besag FMC et al; 1995).


    -Ventajas de la politerapia
    Una de las ventajas potenciales de combinar varios FAE es la de poder ampliar el espectro de acción consiguiendo un índice terapéutico mejor del que conseguiríamos si utilizáramos los mismos fármacos por separado. Hay pacientes con varios tipos de crisis en los que un FAE puede permitir un control adecuado de un tipo de crisis, requiriendo dosis más elevadas o siendo insuficiente para controlar los otros tipos de crisis. En esta situación la asociación de un nuevo FAE puede permitir un mejor control del que se conseguiría si ambos fármacos fueran empleados por separado incluso a dosis más elevadas. La asociación de varios FAE sinérgicos permite usar en muchas ocasiones dosis más bajas de cada fármaco individual. La toxicidad derivada de los FAE depende del fármaco usado, de las características del paciente y posiblemente de la carga total de fármacos (dosis total acumulada de todos los fármacos que intervienen en esa politerapia), más que del número total de FAE que participan (Deckers CLP et al; 2001); un fármaco a dosis elevadas puede causar más efectos secundarios que dos fármacos a dosis bajas.


     


    El éxito de la politerapia depende de la correcta selección de los fármacos combinados. De entre tantas combinaciones posibles resulta difícil saber cuáles de ellas son las más eficaces. La información de la que disponemos hoy en día proviene de estudios animales, siendo muy difícil trasladar los resultados obtenidos a la clínica habitual. Además existen pocos ensayos clínicos que hayan explorado este campo. De entre ellos destacan los que han demostrado un sinergimo entre VPA y LTG (Brodie MJ et al; 1997). Por lo tanto la politerapia racional hoy en día se basa en cuatro pilares: el mecanismo de acción, las interacciones farmacocinéticas, el espectro de acción y los posibles efectos adversos de los fármacos combinados (Kwan P et al; 2006). Una aproximación racional es el uso de FAE con mecanismos de acción diferente asumiendo un posible efecto sinérgico (Deckers CLP et al; 2000). No obstante, en la actualidad sabemos todavía poco sobre las interacciones de los FAE y de su mecanismo de acción, por lo que hoy en día este abordaje es poco práctico. Conocemos mejor las interacciones farmacocinéticas por lo que podemos predecir algunas de las interacciones que pueden ocurrir. Se deben evitar combinaciones de fármacos con un mismo perfil de efectos adversos: por ejemplo benzodiacepinas con barbitúricos (sedación), ZNS con TPM (disnomia, efectos cognitivos, nefrolitiasis) u OXC con CBZ (hiponatremia). Otras veces es el propio síndrome epiléptico el que dirige la selección de los FAE a combinar. Son ejemplos algunas EGI en los que el VPA controla las CGTCs pero no las ausencias. En esta situación tal vez sea preferible asociar VPA con ESM (Rowan AJ et al; 1983), combinación que muchas veces permite controlar ambos tipos de crisis con dosis bajas de ambos fármacos. Un ejemplo similar es el síndrome de Lennox-Gastaut donde coinciden varios tipos de crisis y la monoterapia es con frecuencia insuficiente. Por ello utilizaremos combinaciones de fármacos en las que participen VPA, LTG o TPM. Otras combinaciones recomendadas son VPA y stiripentol para el tratamiento del síndrome de Dravet.


    -Conclusión


    Cualquiera de las dos opciones que tomemos, añadir un nuevo FAE o cambiar un FAE por otro, puede ser correcta y viene determinada por el tipo y la severidad de la epilepsia que estamos tratando y las expectativas de control que esperamos en ese paciente. Asimismo, en un paciente en el que hayan fallado varias monoterapias por efectos secundarios, es razonable intentar de nuevo monoterapia con otro fármaco mejor tolerado. En el otro extremo, es asumible de igual forma mantener un régimen de politerapia en un paciente con una epilepsia grave que no se ha controlado previamente y en la que una combinación de FAE está siendo efectiva. 


     


    BIBLIOBRAFÍA


    – Besag FMC, Wallace SJ, Dulac O, Alving J, Spencer SC, Hosking G. (1995). Lamotrigine for the treatment of epilepsy in childhood. J Pediatr. 127:991-997.
    – Brodie MJ, Yuen AWC; 105 Study Group. (1997). Lamotrigine substitution study: synergism with sodium valproate? Epilepsy Res. 26:423-432.
    – Deckers CLP, Hekster YA, Keyser A, van Lier HJ, Meinardi H, Renier WO. (2001). Reappraisal of polytherapy in epilepsy:a critical review of drug load and adverse effects. Epilepsia. 42:1387-1394.
    – Deckers CLP, Czuczwar SJ, Hekster YA, Keyser A, Kubova H, Meinardi H. (2000).Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia. 41:1364-1374.
    – Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. (2000). N Engl J Med. 341:314-319.
    – Kwan P, Brodie MJ. (2006).Combination therapy in epilepsy: when and what to use? Drugs. 66:1817-1829.
    – Lesser RP, Pippinger CE, Lüders H, Dinner DS. (1984). High-dose monotherapy in the treatment of intractable seizures. Neurology. 34:707-711.
    – Levy RH, Bourgeois BFD, Hachad H. Drug-drug interactions (Chapter 111). In: Engel J,Pedley TA, eds. Epilepsy: A Comprehensive Textbook. 2nd ed. Philadelphia, PA: LippincottWilliams & Wilkins, 2007.
    – Rowan AJ, Meijer JWA, de Beer-Pawlikowski N. (1983). Valproate and ethosuximide combination therapy for refractory absence seizures. Arch Neurol. 40:797–802.