• Polineuropatía asociada a diabetes

    Definición: 

    La neuropatía diabética (ND) se define como la disfunción del sistema nervioso periférico en pacientes diabéticos. Se considera una complicación microvascular de la diabetes mellitus (DM). Su presencia se relaciona con un aumento de la morbilidad y mortalidad. Es el principal factor de riesgo de pie diabético.
     
    Clasificación:
    No existe una única forma de neuropatía diabética. Bajo este nombre se entienden numerosos síndromes, algunos característicos de la diabetes, otros no. Se han propuesto varias clasificaciones. La más utilizada es la de Thomas (tabla 1). En general, salvo especificación expresa, cuando hablemos de ND nos referiremos a la polineuropatía (PNP) diabética.
     
    Epidemiología:
    La ND es la neuropatía más frecuente en los países industrializados (la lepra a nivel mundial). Se calcula que hasta el 50% de los diabéticos puede llegar a padecerla. La dificultad de establecer unos criterios diagnósticos precisos explica la variación de las cifras epidemiológicas. Dyck y colaboradores, utilizando una combinación de manifestaciones clínicas, estudios de conducción, tests de valoración cuantitativa y estudios de variabilidad de la frecuencia cardiaca obtuvieron cifras de prevalencia de 54% en diabéticos tipo 1 y de 45% en diabéticos tipo 22. En un estudio similar realizado en España la prevalencia de ND fue de un 22.7%, 12.9% en pacientes con DM tipo 1 y 24.1% en pacientes con DM tipo 2. Un 54% de los pacientes con úlceras por pie diabético tenían ND en contraste con el 19.9% de los pacientes sin úlceras3. En un estudio transversal hecho en España, el 14.6% de los pacientes de una consulta de neurología que consultó por dolor neuropático lo hacía por dolor relacionado con neuropatías diabéticas4,5. 
    Aproximadamente un 10% de los pacientes diabéticos puede padecer neuropatía por causas ajenas a la diabetes.
    Factores de riesgo. (Tabla 2) El factor más importante para el desarrollo de la ND es la presencia de hiperglucemia. Varios estudios han demostrado que el control estricto de las cifras de glucemia evita la aparición y retrasan la progresión de la ND en la diabetes tipo 16. En la diabetes tipo 2 esto no ha llegado a demostrarse, pero parece lógico pensar que ocurra de la misma manera.
    Los factores de riesgo vascular también han sido implicados en la patogenia de la ND7. La presencia de hipertrigliceridemia, HTA, tabaquismo o un índice de masa corporal (IMC) elevado se han relacionado con una aumento en el riesgo de sufrir ND. También la existencia de enfermedad cardiovascular concomitante, independientemente de los factores de riesgo vascular, se ha asociado con el doble de riesgo de padecer ND.
     
    Patogenia:
    En el proceso patogénico de la ND se implican factores metabólicos, genéticos, isquémicos e inmunológicos que lesionan el sistema nervioso periférico y/o interfieren con sus mecanismos de reparación. Dada la naturaleza heterogénea de la ND, es posible que en cada síndrome los factores implicados sean distintos y se combinen en diferente proporción.
     
       Factores metabólicos: 
    Hiperglucemia.- En diversos estudios se ha demostrado que la normalización de la glucemia mejora los datos neurofisiológicos. Sin embargo, es posible que la hiperglucemia afecte funcionalmente al SNP y no estructuralmente. 
     
    PFGA.- El exceso de glucosa sanguínea acaba adhiriéndose a aminoácidos de proteínas plasmáticas o tisulares, primero de forma reversible y después de forma irreversible, formando los PFGA. Los PFGA se unen in vitro al colágeno y se han implicado en las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además aumentan la permeabilidad vascular, son procoagulantes, alteran la expresión de moléculas de adhesión y aumentan la formación de radicales libres. A través de estos mecanismos y probablemente de otros pueden contribuir al daño neurológico. 
    Acúmulo de sorbitol.- La glucosa que entra en la célula se metaboliza a sorbitol por la aldosa reductasa. El acúmulo de sorbitol intracelular aumenta la osmolaridad celular, reduce los niveles de mioinositol celular en el nervio y altera el metabolismo celular. Se están estudiando inhibidores de la aldosa reductasa como fármacos neuroprotectores. 
    Aumento del estrés oxidativo.- A través de diferentes vías la hiperglucemia produce un aumento del estrés oxidativo. El acúmulo de radicales libres produce daño nervioso periférico. El uso de ácido -lipoico, un antioxidante, parece haber demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor neuropático de la ND.
    Reducción de ácidos grasos esenciales.- La síntesis de ácidos grasos esenciales se encuentra reducida en la diabetes experimental. Este déficit se ha asociado a citotoxicidad y a isquemia endoneural.
    Factores neurotróficos.- Los niveles séricos de factor de crecimiento neural se encuentran disminuidos en pacientes con ND, posiblemente en relación a anticuerpos anti-insulina de reacción cruzada.

       Factores genéticos.

    Sólo el 50% de los pacientes con diabetes desarrollan ND. La mayoría de los pacientes con ND tienen antecedentes familiares no sólo de DM sino también de ND8.Se han detectado polimorfismos en el gen de la aldosa reductasa que se asocian a ND9.

       Isquemia.

    Se han identificado lesiones en el nervio sural de tipo multifocal que sugieren isquemia. Además se han podido detectar alteraciones ultraestructurales en los vasa nervorum. La asociación de ND con los factores de riesgo vascular también sugiere un papel patogénico de la isquemia en el desarrollo de la ND.

     

    Manifestaciones clínicas: 
    La sintomatología es diferente en cada síndrome. Se debe tener en cuenta que en muchos pacientes puede concurrir más de un síndrome.
     
       1. Neuropatía de la intolerancia hidrocarbonada.- En el 25-36% de los pacientes estudiados por presentar PNP dolorosa de fibra fina se han encontrado alteraciones en el metabolismo de la glucosa. No está claro que esta PNP sea reversible.
     
       2. Neuropatías generalizadas.
    2.1 Sensitivomotoras.- Es el tipo de ND más frecuente y la que generalmente se entiende cuando se habla de ND o de PNP diabética. No todos los pacientes con ND padecen síntomas, muchos sólo tienen signos. Los signos más precoces son la pérdida de reflejos aquíleos y la disminución de la sensibilidad vibratoria en la parte distal de miembros inferiores. Los síntomas más frecuentes son sensitivos y sólo hay síntomas motores en casos de larga evolución; son típicamente distales y simétricos. Se estima que entre el 11 y el 20% de los pacientes tienen dolor. Los síntomas sensitivos pueden ser negativos, como hipoestesia de cualquiera de las modalidades sensitivas (táctil, dolorosa, térmica, vibratoria, artrocinética) o positivos, como parestesias, disestesias o alodinia, que suele predominar por la noche. Algunos pacientes se quejan también de calambres musculares intermitentes. 
    La evolución es típicamente lenta y suele producir una pérdida sensitiva en calcetín y más adelante en guante, propia de una PNP dependiente de longitud. También pueden existir manifestaciones autonómicas periféricas como alteración de la vascularización de la piel, cambios en la textura del a piel, aparición de grietas o callos. Una de las complicaciones de la PNP diabética es el pie diabético.
     
    2.2 Disautonomía diabética (DD): se presenta en un 16-21% de los pacientes con DM y es causa de alteración importante de la calidad de vida de los pacientes y de aumento de la morbilidad y la mortalidad. La DD puede afectar a diversos sistemas (tabla 3). 
     
    2.3 Neuropatía sensitiva aguda dolorosa: es un síndrome poco frecuente y mal conocido que se caracteriza por dolor urente o quemante, intenso, localizado en miembros inferiores. de inicio agudo. Frecuentemente está precedida de una pérdida de peso importante. En la exploración se aprecia una hiperestesia cutánea y alodinia sin déficits sensitivos. Al igual que ocurre en la PNP sensitivomotora, existe un empeoramiento nocturno. No hay déficit motor y los reflejos tendinosos pueden estar disminuidos. Las velocidades de conducción nerviosa son normales o están mínimamente alteradas. El primer paso en el tratamiento es el control de la glucemia. Los síntomas suelen mejorar en la mayoría de los pacientes a lo largo de meses. 
     
       3. Neuropatías focales o multifocales
    3.1 Neuropatías craneales.- Las de III y VI NC son las más frecuentes y seguidas de la del IV11. Son generalmente de inicio brusco y con un pronóstico favorable en 3-6 meses. Las de VI y IV NC son típicamente indoloras. En las de III NC se describe un dolor retroorbitario de unos días de duración en la mitad de los casos. Se considera que la patogenia es isquémica y central y que típicamente no hay afectación pupilar puesto que la isquemia afecta a la parte central del nervio y las fibras pupilares motoras se distribuyen en la periferia del nervio. No está claro si se debe antiagregar a estos pacientes. 
    Aunque parece que las parálisis faciales ocurren con mayor frecuencia en pacientes diabéticos son mucho menos frecuentes que las parálisis de NC oculomotores. El pronóstico de las parálisis faciales en diabéticos es similar al de no diabéticos. 
     
    3.2 Radiculoneuropatía toracoabdominal.- Ocurre de forma aguda y produce síntomas sensitivos en el dermatoma de la raíz correspondiente o en el territorio inervado por un nervio intercostal. Las manifestaciones motoras son menos habituales. El pronóstico es favorable en unos meses. Algunos autores han descrito alteraciones en el electromiograma de aguja, pero el diagnóstico es clínico. Parece ser que la lesión asienta en el ganglio o en las fibras postganglionares, puesto que se han descrito cambios reversibles en la biopsia de piel12. 
     
    3.3 Mononeuropatías en extremidades (por atrapamiento y compresión).- la diabetes es un factor de riesgo para desarrollar neuropatías por atrapamiento. Se atribuye a una mayor fragilidad de los nervios y a una alteración en los mecanismos de reparación del nervio en los diabéticos. 
    El síndrome del túnel del carpo (STC) es 3 veces más frecuente en diabéticos que en no diabéticos y un paciente con STC tiene 3 veces más riesgo de tener diabetes que uno que no lo tiene. El diagnóstico es clínico y neurofisiológico y el tratamiento es similar al de pacientes no diabéticos, con reposo, férulas, infiltraciones locales y cirugía abierta o laparoscópica si el tratamiento conservador falla, el déficit clínico es importante o la lesión es grave en el ENMG. El pronóstico tras la cirugía es peor en pacientes diabéticos que en no diabéticos.
    Otros atrapamientos, como el del nervio cubital en el canal cubital (epitroclear) del codo, del nervio femorocutáneo, o del nervio peroneo profundo en la cabeza del peroné también parecen ser más frecuentes en los diabéticos. Los síntomas son idénticos a los de los pacientes no diabéticos y se desarrollan de manera insidiosa y progresiva13. El diagnóstico y tratamiento de estos síndromes es similar al de los pacientes sin ND, aunque son necesarios estudios para definir cuál es el manejo más adecuado en estos pacientes. La existencia de mononeuropatías recurrentes y reversibles obliga a descartar una neuropatía por susceptibilidad a la presión. La presencia simultánea de 2 o más mononeuropatías, una mononeuritis múltiple, es rara en la diabetes y obliga también a descartar otras causas14. 
     
    3.4 Amiotrofia diabética (síndrome de Bruns-Garland, neuropatía diabética proximal, plexopatía diabética): es un cuadro asimétrico y predominantemente motor que afecta casi siempre al plexo lumbosacro, aunque puede también afectar al plexo cervical o incluso dar un síndrome troncal. Comienza con un dolor intenso, proximal de una pierna o en la región lumbar, que empeora por las noches. En el curso de unos días o semanas el dolor remite y el paciente comienza a perder masa muscular y después la fuerza, especialmente la proximal, aunque también puede existir cierto grado de debilidad distal. Cuando afecta a las dos piernas es típicamente asimétrica. Pueden existir alteraciones sensitivas propias del cuadro o debidas a una PNP asociada. Los reflejos rotulianos se pierden. Son frecuentes signos de disautonomía. Frecuentemente existe una importante pérdida de peso. El cuadro tiene una patogenia autoinmune y vascular pues se ha encontrado en un 20-30% de las biopsias signos de vasculitis. 
    El EMG muestra signos de denervación en varios miotomas y también en músculos no afectados clínicamente y a veces en el lado contralateral. 
    El tratamiento se discute más adelante. El papel de la fisioterapia es particularmente importante.
    El pronóstico es muy variable. Todos los pacientes mejoran, pero hasta un 90% quedan con secuelas.

       4. Neuropatía hipoglucémica: se ha descrito una neuropatía sensitivomotora de predominio motor en pacientes con insulinomas que mejora con su extirpación. No queda claro si la hipoglucemia secundaria al tratamiento de la diabetes puede producir neuropatía14.

     

    Histopatología:
    No puede decirse que exista una única característica histopatológica en la ND. Como se ha visto, los síndromes de ND son heterogéneos, y heterogénea es también la histopatología. Los estudios patológicos se han hecho fundamentalmente sobre nervio sural de pacientes con PNP sensitivomotora simétrica y son: 
    - Pérdida difusa o parcheada de fibras mielínicas y amielínicas.
    - Grupos de fibras en regeneración.
    - Engrosamiento de vasos sanguíneos del endoneuro.
    - Aumento de la durabilidad y la rigidez de la membrana basal de las células de Schwann. 
    En la plexopatía diabética los estudios patológicos en nervio han mostrado signos de microvasculitis en un 20-30% de los casos.
     
    Patogenia del dolor:
    El dolor de la ND puede tener varios orígenes: en algunas neuropatías craneales puede existir dolor que se atribuye a isquemia. 
    En la PNP diabética puede existir un componente de dolor somático de tipo osteoarticular. Este tipo de dolor suele responder a analgésicos convencionales o AINEs. 
    El dolor característico de la PNP diabética es de tipo neuropático. Se desconoce la causa por la que aparece. No se han encontrado diferencias sustanciales en la morfología entre los casos con y sin dolor, por lo que se sugiere que su aparición puede ser debida a una adaptación funcional, tanto a nivel periférico como central8.
    Los mecanismos sugeridos como condicionantes de la sensibilización periférica son:
    - Aumento de la expresión de canales de sodio en las neuronas del ganglio dorsal sensitivo.
    - Disminución de la conductancia del potasio en fibras mielínicas.
    - Disminución del umbral de excitación en fibras Aβ, Aδ y C.
    Los mecanismos sugeridos como condicionantes de la sensibilización central son: 
    - Sobreexpresión de la subunidad α2δ en láminas I y II. 
    - Disminución del umbral de las neuronas del tracto espinotalámico. 
    - Disminución de la sensibilidad a la morfina.

     

    Diagnóstico: 
    El diagnóstico de los diferentes síndromes incluidos en la ND es fundamentalmente clínico. Una anamnesis adecuada y una exploración cuidadosa permiten diagnosticar, incluso preclínicamente, una PNP diabética en la mayor parte de los casos15. Los signos más precoces son la pérdida de los reflejos tendinosos aquíleos y la disminución de la sensibilidad vibratoria o parestesia en regiones distales de miembros inferiores.
     
       Técnicas neurofisiológicas: el electroneuromiograma (ENMG) convencional es capaz de estudiar únicamente las fibras más gruesas del nervio periférico y éstas no están necesariamente afectadas en la ND. En la PNP diabética se puede observar una disminución de las amplitudes de los potenciales evocados en los estudios de conducción motora sensitiva. El cambio más precoz es la pérdida de amplitud del potencial evocado sensorial de nervio sural. En las últimas recomendaciones de la Asociación Americana de la Diabetes no se recomienda el estudio ENMG convencional para el diagnóstico de la PNP diabética, salvo que existan dudas acerca de si existe una PNP asociada de otra etiología. Sí resulta útil y necesario para el diagnóstico del STC y otras neuropatías por atrapamiento.
    La Valoración Sensitiva Cuantitativa es un conjunto de técnicas que tratan de evaluar el estado de las fibras más finas, las que no pueden ser estudiadas con las técnicas electromiográficas convencionales. En muchos pacientes estas fibras, las tipo C y Aδ, las encargadas de vehiculizar el dolor, son las primeras o las únicas fibras afectadas. Los estudios de Valoración Sensitiva Cuantitativa no se recomiendan como prueba de cribado de la PNP diabética16.
    Existen técnicas de valoración de la función autonómica que no se describen en esta revisión. 
     
       La biopsia de nervio sural no está indicada, a menos que se sospecha que se trata de una neuropatía de otro origen.
    La biopsia de piel está ganando interés en el diagnóstico de la ND. Esta nueva técnica, mínimamente invasiva, permite estudiar las fibras intraepidérmicas y cuantificar su densidad. La densidad de fibras intraepidérmicas se correlaciona bien con los síntomas de la diabetes y ha mostrado ser más sensible que la Valoración Sensitiva Cuantitativa. Además puede ser útil en el seguimiento pues se han visto aumentos en la densidad de fibras con el control de la diabetes. Podría servir también para el diagnóstico precoz y para la prevención de la ND17 (figura 1). 
    Otras técnicas de diagnóstico de la ND son prometedoras, como la microscopía confocal corneal18 o la cuantificación in vivo de los corpúsculos de Meissner con microscopía confocal de reflectancia19 pero por el momento sólo están al alcance de centros muy especializados.
     
    Prevención y tratamiento: 
    El control adecuado de la glucemia es el primer paso en la prevención y el tratamiento de la ND. El estudio DCCT demostró que el tratamiento intensivo de la glucemia en la DM tipo 1 retrasa la aparición y la progresión de la ND20. Aunque no se ha demostrado en los diabéticos tipo 2, se supone que los resultados son extrapolables. 
    El tratamiento de la disautonomía diabética no se discute aquí.
    Además del tratamiento de la hiperglucemia, se han intentado utilizar numerosos tratamientos patogénicos. 
    Acúmulo de PFGA. Se están estudiando receptores solubles de PFGA que secuestren los PFGA circulantes y eviten su unión con los receptores neuronales. 
    Vía de los polioles. La hipótesis del acúmulo intracelular de sorbitol ha llevado a la investigación de inhibidores de la aldosa reductasa. Una reciente revisión Cochrane concluyó que no hay pruebas de su beneficio21. 
    Estrés oxidativo. Hasta ahora, sólo el ácido α-lipoico (ácido tióctico), un antioxidante que teóricamente reduce los radicales libres, administrado por vía intravenosa y oral ha demostrado mejoría clínica en pacientes con ND22-23. 
    Ácidos grasos esenciales. Se han visto mejorías en las velocidades de conducción de pacientes diabéticos tratados con ácido α-linolénico. De momento no hay estudios concluyentes que permitan recomendar su uso. 
    Factores neurotróficos. Se investigan los efectos de diversos factores neurotróficos, como la neurotrofina-3, el factor de crecimiento nervioso recombinante humano y el factor neurotrófico derivado de cerebro recombinante humano. La insulina y el péptido C, un fragmento de su prehormona, tienen propiedades neurotróficas. Las neuronas tienen receptores específicos para la insulina y la cascada de señales intracelulares que desencadena es la misma que la que inician los factores neurotróficos. Su administración produce mejorías en parámetros neurofisiológicos en modelos animales. 
    Estos y otros tratamientos en investigación se muestran en la tabla 4.
    La cirugía descompresiva a varios niveles, o procedimiento de Dellon, no ha demostrado ser útil y es desaconsejable.
    Como hemos comentado previamente, la presencia de factores de riesgo vascular aumenta el riesgo de desarrollar ND. Sin embargo, no se ha conseguido demostrar que el control de estos factores mejore la ND o evite la aparición o la progresión de la ND. 
    Un estudio realizado con un IECA, el trandolapril, demostró mejoría en parámetros neurofisiológicos, pero no en la sintomatología24.
    No obstante, y hasta que se realicen estudios que demuestren estas hipótesis, parece sensato tratar a los pacientes cuanto más enérgicamente mejor y controlar de manera rigurosa sus factores de riesgo vascular. 
     
    El tratamiento de la neuralgia amiotrófica merece un apartado propio. Como se ha comentado, en su patogenia intervienen factores autoinmunes y por ello, aparte del tratamiento patogénico de la diabetes y el de control del dolor neuropático, se usan corticoides en pulsos de metilprednisolona 1g diario durante 5 días seguido de una dosis decreciente o inmunoglobulinas intravenosas a dosis de 2g/kg de peso distribuidas en 2 a 5 días. Por la descompensación de la diabetes que pueden producir los corticoides son preferibles las inmunoglobulinas, aunque una reciente revisión Cochrane no encontró pruebas para su recomendación25.
     
    Tratamiento del dolor: los pacientes con ND suelen presentar también dolor somático en las extremidades, lo que explica que muchos describan alivio parcial al tomar AINEs o paracetamol. 
    Tratamiento del dolor neuropático (tabla 5): el dolor neuropático de la ND puede tratarse con antidepresivos, antiepilépticos u opiáceos. El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas desagradables produciendo los mínimos efectos secundarios. La elección del fármaco depende de la experiencia personal de cada médico, lo que explica que los neurólogos utilicen más a menudo los antiepilépticos que los anestesistas. El tratamiento del dolor neuropático debe invidualizarse. Se recomienda la asociación de fármacos cuando éstos son parcialmente eficaces. En los últimos años se han publicado varias revisiones sobre el tratamiento del dolor neuropático26.
     
    Cuidado de los pies: nunca se insistirá lo suficiente en la importancia del autocuidado de los pies. Es esencial que el paciente asuma parte de este cuidado. Se recomienda27:
    - Lavarse diariamente los pies con agua templada, sin empaparlos.
    - Secarlos cuidadosamente, especialmente los espacios interdigitales.
    - Inspeccionarlos cuidadosamente en busca de grietas, heridas, callos.
    - Limar cuidadosamente los callos tras la ducha. No cortarlos. 
    - Cortarse las uñas cada semana, sin redondear los bordes. 
    - Usar calzado cómodo, que permita mover los dedos en su interior. Evitar las sandalias.
    - Usar calcetines y proteger las zonas de roce, vigilando que no se formen pliegues.

     

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