• Retinopatía y Neuritis Óptica Paraneoplásica

    RESUMEN

    Las alteraciones visuales de origen paraneoplásico pueden enmarcarse en tres cuadros bien definidos: 

     - Retinopatía asociada a cáncer (RAC).
     - Retinopatía asociada a melanoma (RAM).
     - Neuritis óptica paraneoplásica.
     
    Todos ellos son cuadros poco frecuentes. Tanto la retinopatía asociada a cáncer (RAC) como a melanoma (RAM) producen perdida indolora y rápidamente progresiva de visión (en semanas o meses). Comparten un mecanismo patogénico mediado por autoanticuerpos frente a componentes de la retina. En el caso de la RAC, los autoanticuerpos se dirigen contra la recoverina, una proteína presente en los fotorreceptores de la retina. En la RAM, los autoanticuerpos se dirigen contra las células bipolares de la retina, aunque el antígeno específico no se ha identificado todavía.
    La mayor parte de los casos de RAC ocurren antes del diagnóstico de la neoplasia subyacente (típicamente, carcinoma microcítico de pulmón, mama o ginecológicos), mientras que la RAM suele ocurrir en pacientes con melanoma ya conocido, generalmente metastásico.
    En ambas entidades el fondo de ojo suele ser inicialmente normal. El electrorretinograma suele ser de gran ayuda en el diagnóstico. 
     
    El tratamiento de estas entidades incluye el de la neoplasia subyacente y el empleo de terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras (inmunoglobulinas, corticoides, plasmaféresis, y otras), aunque su eficacia es en general modesta.
    La neuritis óptica paraneoplásica es menos frecuente que la retinopatía asociada a cáncer. Es un cuadro muy poco común en ausencia de otros síntomas neurológicos. Clásicamente este cuadro se ha asociado con autoanticuerpos anti CRMP-5 (anti CV2). Su fisiopatología se basa en cambios inflamatorios reversibles, por lo que la recuperación de la agudeza visual es prácticamente completa en respuesta al tratamiento inmunosupresor con corticoides y el tratamiento del cáncer.
     

    RETINOPATÍA ASOCIADA A CÁNCER (RAC)

    La retinopatía es probablemente la alteración visual más frecuentemente relacionada con el cáncer. Puede preceder en semanas o meses al diagnóstico de cáncer en el 50% de pacientes (Damek; 2005), y los tumores más comúnmente asociados son el carcinoma pulmonar de células pequeñas, el cáncer de mama y aquellos de origen ginecológico. 
     
    En la RAC se produce una reacción de tipo autoinmune que provoca degeneración retiniana. Típicamente se produce una degeneración de conos y bastones con respeto de la retina interior. Los síntomas de presentación suelen ser la ceguera nocturna (nictalopía) con fotopsias y escotomas periféricos en anillo. Puede aparecer también disminución de la agudeza visual y alteraciones en la visión cromática. El cuadro suele tener un inicio subagudo y bilateral.
    Inicialmente en el fondo de ojo la retina tiene aspecto normal, pero posteriormente las arteriolas pueden aparecer atenuadas, el pigmento retiniano se adelgaza y el disco óptico puede ser levemente pálido. El electrorretinograma está muy alterado, tanto en condiciones fototópicas como escotópicas. El LCR puede mostrar una pleocitosis linfocítica moderada y proteínas elevadas.
    Se han descrito múltiples anticuerpos anti retina relacionados con esta patología, como anti tubby-like protein 1 (TULP1), anti photoreceptor, anti polypyrimidin tract binding like protein (PTB), y anti 65KDa heat shock cognate protein 70. Sin embargo, la recoverina es el antígeno más frecuentemente relacionado con los autoanticuerpos encontrados en los pacientes con RAC (Thirkill et al.; 1987). Esta proteína de 23KDa modula la adaptación a la luz y oscuridad mediante la regulación dependiente del calcio de la fosforilación de la rodopsina en las células fotorreceptoras. También es frecuente encontrar anticuerpos anti enolasa, que pueden provocar una afectación unilateral o asimétrica. Los anticuerpos anti enolasa pueden asociarse a retinopatía autoinmune no paraneoplásica. Se ha descrito también la presencia de anticuerpos anti retina en pacientes con cáncer sin evidencia de alteraciones visuales.
     
    Debe sospecharse el diagnóstico de RAC en aquellos pacientes sin historia familiar de retinitis pigmentosa que tengan episodios transitorios o permanentes de pérdida visual acompañados de ceguera nocturna y fotopsias. En este contexto, un estudio electrorretinográfico alterado debe sugerir la necesidad de determinar autoanticuerpos y de realizar un despistaje de cáncer (exploración física, radiografía de tórax, TC tórax, TC abdomen y pelvis, mamografía, PET).
     
    En cuanto a su tratamiento, se ha publicado la efectividad del tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (Guy et al.; 1999), pero también se han utilizado corticoides, plasmaféresis y alemtuzumab (anticuerpo monoclonal humanizado frente al antígeno CD52, presente en los linfocitos T). Los resultados del tratamiento son en general modestos. No se han descrito casos con recuperación espontánea. Sin tratamiento, la progresión es inevitable por la pérdida irreversible de células fotorreceptoras.
    No se ha determinado si esta afección o la detección de anticuerpos anti retina tienen influencia en el pronóstico del cáncer subyacente.
     
    RETINOPATÍA ASOCIADA A MELANOMA (RAM)
    Es un cuadro agudo de fotopsias, ceguera nocturna y disminución moderada del campo visual periférico. La mayoría de pacientes ya tienen diagnóstico de melanoma en el momento en que se manifiesta la retinopatía.
    Generalmente el fondo de ojo es normal, pero el electrorretinograma suele sugerir una disfunción de células bipolares y de Müller.
     
    Al igual que la retinopatía asociada a cáncer, este cuadro también se ha relacionado con anticuerpos circulantes. Aunque no se han identificado antígenos específicos, el suero de estos pacientes reacciona contra las células bipolares de la retina. Se ha visto que esto también puede suceder en pacientes con melanoma sin retinopatía. Es más probable encontrar anticuerpos cuanto más avanzado sea el estadío del melanoma. 
     
    El tratamiento inmunosupresor generalmente tiene poco efecto en la enfermedad. Se han usado corticoides, inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis con algún efecto (Keltner et al.; 2001). Sin embargo las terapias que combinan el tratamiento agresivo del tumor con terapia inmunosupresora son los más prometedores.
     
    NEURITIS ÓPTICA PARANEOPLÁSICA
    La neuritis óptica paraneoplásica es menos frecuente que la retinopatía asociada a cáncer. Es un cuadro muy poco común en ausencia de otros síntomas neurológicos. El cuadro se presenta como una pérdida visual monocular indolora subaguda que progresa para involucrar a los dos ojos en semanas o meses. En un número importante de pacientes se han demostrados signos concomitantes de retinitis o inflamación vítrea (Cross et al.; 2004).
     
    Clínicamente puede encontrarse edema del disco óptico en el fondo de ojo y defectos campimétricos. Estos pacientes generalmente tienen otra sintomatología neurológica que puede ser variada e incluye déficit cognitivo, ataxia, neuropatía sensitiva y mielopatía. 
    Algunas neoplasias que se han descrito asociadas a este cuadro son el carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma renal, cáncer de tiroides, mieloma múltiple, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma y linfomas.
     
    Clásicamente este cuadro se ha asociado con autoanticuerpos anti collapsing response mediator protein 5 (CRMP-5 o anti CV2), el cual se expresa en neuronas centrales y periféricas de adultos, en el cáncer de células pequeñas y en el timoma (aunque no se ha demostrado neuritis óptica paraneoplásica en casos de timoma) (Cross et al.; 2004).
    La fisiopatología de la neuritis óptica paraneoplasica se basa en cambios inflamatorios reversibles que no activan vías apoptóticas; por tanto, la recuperación de la agudeza visual es prácticamente completa en respuesta al tratamiento inmunosupresor con corticoides y el tratamiento del cáncer (de la Sayette et al.; 1998).
     

    BIBLIOGRAFÍA

    Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, Kryzer TJ, Bradley EA, Mines JA et al. (2003). Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 54:38-50.

    Damek DM. Paraneoplastic Retinopathy/Optic Neuropathy (2005). Curr Treat Options Neurol. 7:57-67.
    de la Sayette, V, Bertran F, Honnorat J, Schaeffer S, Iglesias S, Defer G. Paraneoplastic cerebellar syndrome and optic neuritis with anti-CV2 antibodies: clinical response to excision of the primary tumor (1998). Arch Neurol. 55:405-408.
    Guy J, Aptsiauri N (1999). Treatment of paraneoplastic visual loss with intravenous immunoglobulin: report of 3 cases. Arch Ophthalmol. 117:471-477.
    Keltner JL, Thirkill CE, Yip PT (2001). Clinical and immunologic characteristics of melanoma-associated retinopathy syndrome: eleven new cases and a review of 51 previously published cases. J Neuroophthalmol. 21:173-187.
    Thirkill CE, Roth AM, Keltner JL (1987). Cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol. 105:372-375.