Definición, genética y fisiopatología de la Narcolepsia

La narcolepsia fue descrita por primera vez por Gélineau en 1880. Se define como un trastorno de etiología desconocida, caracterizada por excesiva somnolencia, asociada a cataplejía y otros fenómenos propios del sueño REM como parálisis de sueño y alucinaciones hipnagógicas.

Tiene una incidencia a nivel mundial de 0,05 %. Más concretamente en España se estima que la prevalencia se encuentra e 1 de cada 2000-44000 personas. Habitualmente se inicia en la adolescencia, aunque de forma insidiosa, ya que muestra un pico de incidencia en la segunda década de la vida. Suele existir una mayor afectación entre los varones [Bassiri AI. et al. 2000]. En la mitad de los casos, aparece una situación previa llamativa que altera el ciclo vigilia-sueño, como una reacción de duelo, un divorcio, etc que supone una situación de importante estrés emocional.

Se produce como consecuencia de una anormal regulación del ciclo vigilia-sueño, debido a una alteración a nivel de control hipotalámico, más concretamente en el sistema hipocretina/orexina. Además, la narcolepsia es una de las enfermedades con una elevada asociación a alelos específicos HLA. Como es sabido, el sistema HLA, actúa en el reconocimiento de antígenos situado en el brazo corto del cromosoma 6. De las tres subregiones existentes (I, II y III), el HLA de tipo II es el encargado de las células inmunes. También, se han descrito casos en lesiones cerebrales.

Los estudios han demostrado que en los pacientes narcolépticos se produce un déficit de los neuropéptidos orexina A y B, (hipocretina1 y 2). Estos neuropéptidos se producen en neuronas del hipotálamo lateral. Se liberan durante la vigilia y actúan activando regiones promotoras de la vigilia como: locus cerúleus, núcleo del rafe y núcleo tuberomamilar. De este modo, estabilizan la vigilia y previenen la transición al sueño REM o NREM en momentos inadecuados.

El control del ciclo vigilia-sueño, se realiza mediante las aferencias que desde el nucleo supraquiasmático, llegan al hipotálamo. De este modo se produce la denominad teoría flip-flop. Los neurotrasmisores que actúan de forma principal en la transición vigilia-sueño, son el GABA, las monoaminas y las orexinas. Durante la vigilia se va acumulando el GABA, hasta que alcanza un nivel umbral necesario para comenzar el sueño, mediante la inhibición de estructuras responsables de mantener la vigilia. En este momento, comienzan a acumularse las monoaminas y las orexinas, hasta alcanzar la concentración suficiente para iniciar nuevamente la vigilia.
La orexinas actúan mediante un receptores postsinápticos (ox1 y ox2) con efectos excitatorios. En los modelos animales, se ha descrito una mutación en el receptor ox2, como responsable de la somnolencia y cataplejía en la narcolepsia canina. Hallazgos similares se han encontrado en modelos con ratones. De este modo, se han comprobado que en un 90 % de los pacientes con narcolepsia asociada a cataplejía, muestran valores disminuidos o indetectables de orexinas en el liquido cefalorraquídeo. Al parecer, no existe una mutación en los genes encargados de la codificación de la síntesis de las orexinas o sus receptores, sino más bien, una reducción en el número de neuronas hipotalámicas encargadas de la síntesis de las hipocretinas. Además se ha comprobado, que la pérdida es selectiva, ya que se mantienen las neuronas adyacentes encargadas de la síntesis de melatonina, [Scammell TE, 2010]

Es distinto el caso de los pacientes narcolépticos sin narcolepsia, en los que lo que se produce es un intromisión episódica de elementos del sueño REM en la vigilia. Habitualmente, los niveles de orexinas en el líquido cefalorraquídeo suelen ser normales. No se conoce la causa, únicamente se especula, con que se trate de una pérdida más extensa y menos selectiva de las neuronas sintetizadoras de orexinas. Aunque también podría tratarse de un mecanismo independiente.

Se ha descrito en un 95 % de los pacientes con cataplejía, (un 96 % de ellos con déficit de orexinas), la presencia de HLA-DR2 y DQ1 (actualmente denominados DR15 y DQ6). Concretamente, el haplotipo mas específico es el HLA DQB1*0602, que constituye un subtipo molecular de DQ6. De hecho, es muy raro que pacientes con narcolepsia y cataplejía sean DQB1*0602 negativos. Aunque se conocen casos familiares. Se ha descrito un caso de gemelos monocigóticos, con negatividad en el HLA y narcolepsia. Se trata por tanto, de casos familiares con una herencia autosómica dominante. También se ha publicado algún caso en Estados Unidos de narcolepsia postraumática tras traumatismos cráneo encefálico. [Lankford DA, et al (1994)] Sin embargo, también, existen personas sanas que muestran positividad para el HLA-DR2 y DQB1*0602, llegando a un 10 – 35 %. Por tanto, no es directamente diagnostico de narcolepsia. A pesar de ello, se considera que en estos casos existe cierta predisposición genética para desarrollar la enfermedad. En conclusión, se trata de una importante herramienta diagnóstica, hasta el punto de que su negatividad suele poner en duda la presencia de la enfermedad. [American Academy of Sleep Medicine; (2001)]

Es importante mencionar también, los casos de agrupación familiar sin mostrar HLA DQ*0602 y con normalidad en los niveles de orexina. Se trata de casos, que muestran síntomas de forma aislada, como hipersomnolencia, alucinaciones o parálisis de sueño. No obstante, no se conocen los genes implicados. Estudios realizado en 8 familias japonesas ponen de manifiesto, la probable implicación en el cromosoma 4p13-q21. En otras familias los genes implicados se situarían en el cromosoma 6 (próximo a la región del HLA) y en el cromosoma 21.
No se conoce la causa de esta pérdida de neuronas sintetizadoras de orexinas. Dados los hallazgos relacionados con el HLA, puede tratarse de una enfermedad autoinmune. No obstante, también podría ser un proceso neurodegenerativo. Sin embargo, no se han descrito cambios en la función autoinmune, ni en las pruebas de neuroimagen. Además, no se han encontrado un incremento en las proteínas y en las bandas oligoclonales o en los niveles séricos de anticuerpos frente orexinas u otros antígenos hipotalámicos. Tampoco se reconocen cambios sugerentes de un proceso inflamatorio, incluso décadas después de iniciarse los síntomas dado que no se encuentran niveles elevados de factor de necrosis tumoral. Como único dato, sugerente de un proceso inflamatorio o neurodegenerativo se ha encontrado una cierta astrocitosis en la región neuronal encargada de sintetizar las orexinas [Scammell TE, 2010].
 
BIBLIOGRAFÍA
Bassiri AI, Guilleminault C. (2000). Clinical features and evaluation of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. En: Kryger MH (Ed), Principles and practice of sleep medicine, (pp 869-878). Philadelphia: WB Saunders Company
Lankford DA, Wellman JJ, O’Hara C. Posttaumatic narcolepsy in mild to moderate closed head injury. Sleep. 1994;17: S25-S28
Scammell TE http://www.uptodate.com/home/store.do. Acceso 31 mayo 2010.