• Fármacos y procedimientos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

    Levodopa.

    El neurotransmisor deficitario en la EP es la dopamina, pero como la dopamina(levodopa??) no atraviesa la barrera hematoencefálica. La levodopa es un aminoácido aromático que se comporta como un profármaco del neurotransmisor natural dopamina. Se absorbe en el intestino delgado mediante el transportador de aminoácidos grandes neutros. La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos (también llamada dopa-decarboxilasa) la trasforma a nivel periférico en dopamina, por lo que para posibilitar que una cantidad adecuada pase la barrera hematoencefálica y evitar efectos adversos por conversión a dopamina en tejido no cerebral, es necesario inhibir esta enzima bien con carbidopa, bien con benserazida. El paso por la BHE se hace igualmente mediante el transportador de aminoácidos neutros. En el cerebro se convierte en dopamina mediante la dopa decarboxilasa. Tiene por tanto que pasar a la neurona y transformarse en dopamina y así ejercer su efecto. Levodopa es el fármaco más potente para el tratamiento de la EP (ver 9.1.2.2.7.2 Consideraciones y recomendaciones). 
       Recomendaciones:
    Grado A: La Levodopa es un fármaco eficaz para controlar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson tanto inicial como avanzada. Deberán recibir tratamiento aquellos pacientes que presenten discapacidad significativa. 
    Grado C. Los pacientes de edad avanzada o con grave incapacidad inicial son candidatos preferentes a comenzar tratamiento con levodopa. Para el resto de pacientes la levodopa puede ser una opción aceptable de tratamiento inicial.
     
     
    Inhibidores de la COMT
    La catecol-O-metil transferasa (COMT) es el principal enzima responsable de la metabolización a nivel periférico de la levodopa, cuyo metabolito inactivo es 3-0-metildopa. Los inhibidores de la COMT aumentan la biodisponibilidad de levodopa. Disponemos de dos: tolcapone y entacapone. Solo tolcapone pasa la barrera hematoencefálica, y por tanto tiene capacidad de inhibición central y periférica, mientras que entacapone solo inhibe la COMT a nivel periférico. Tolcapone puede tener importante efectos adversos hepáticos que limitan su uso. Recomendaciones:
     
    Entacapone
    Grado A: La asociación levodopa-entacapone es efectiva en la EP con fluctuaciones motoras, disminuye el tiempo “Off” comparado con la levodopa frente a placebo.

     

    Tolcapone
    Grado A. El tolcapone es eficaz en la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras y es capaz de disminuir la dosis de levodopa diaria. Sin embargo hay que considerar la toxicidad hepática, por lo que tolcapone debe ser valorado solo en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones que no responden, o no son candidatos a otros tratamientos adyuvantes.
     

     

    Agonistas dopaminérgicos
    Los agonistas dopaminérgicos son un grupo de fármacos que ejercen su acción directamente sobre los receptores de la dopamina. A diferencia de levodopa no precisan de un metabolismo prévio para ejercer su acción. Hay dos grandes grupos de agonistas, los ergolínicos, actualmente en desuso por producir fibrosis valvular cardíaca y a otros niveles, y los no ergolínicos. Son fármacos muy eficaces en la EP. Ropinirol y pramipexol se administran por via oral, rotigotina por via transdérmica, y apomorfina por via subcutânea. Recomendaciones:
     
       Ropinirol
    Grado A: Ropinirol es efectivo en la enfermedad de Parkinson inicial y en la EP asociada a fluctuaciones motoras en combinación con levodopa.
    Grado A. En pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio, el ropinirol se asocia a un menor porcentaje de complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias), si bien la levodopa es más eficaz en el control de los síntomas motores.
    Grado A Ropinirol de liberación prolongada es eficaz en la enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras, usado en asociación con levodopa. 
    Grado A: Ropinirol de liberación prolongada no es menos eficaz que ropinirol y los efectos adversos son similares.

     

       Pramipexol
    Grado A. Pramipexol es efectivo en la enfermedad de Parkinson inicial y en la EP asociada a fluctuaciones motoras en combinación con levodopa. 
    Grado A. En pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio, pramipexol se asocia a un menor porcentaje de complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias), si bien levodopa es más eficaz en el control de los síntomas motores.

     

       Rotigotina
    Grado A. Rotigotina en administración subcutánea es efectiva en la enfermedad de Parkinson inicial y en la EP asociada a fluctuaciones motoras en combinación con levodopa.
    Grado C. Rotigotina es, además, una alternativa terapéutica en pacientes con disfagia, que requieren dieta absoluta, que poseen alteraciones de la motilidad intestinal y en pre-postoperatorio.

     

       Apomorfina
    Grado A. Apomorfina en inyección subcutánea es eficaz para disminuir la duración de episodios ¨ off ¨ de pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. 
    Grado C. Apomorfina en infusión subcutánea continua es eficaz para el control de las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.
     
     
    Inhibidores de la MAO
    Las monoaminooxidasas (MA0) son enzimas que intervienen en el catabolismo de las aminas biógenas, p.e. dopamina. Existen dos formas de MAO, los tipos A y B según su sensibili¬dad relativa para metabolizar sus sustratos naturales: serotonina y adrenalina para la MAO tipo A, y feniletilamina, becilamina y metilhis¬tamina para la MAO tipo B. Los inhibidores de la MAO aumentan la biodisponibilidad de dopamina. Hay dos: selegilina y rasagilina. Recomendaciones:
     
      Selegilina o deprenilo
    Grado A. Selegilina permite retrasar la introducción de levodopa en la enfermedad de Parkinson “de novo”. 
    Grado C. Selegilina tiene una eficacia sintomática leve-moderada en la EP.

     

       Rasagilina 

    Grado A: Rasagilina es eficaz en monoterapia en pacientes con EP de reciente comienzo. 
    Grado A. Rasagilina es eficaz como adyuvante a la terapia con levodopa en pacientes con complicaciones motoras leves-moderadas. Su eficacia es superior a placebo y comparable a entacapone.
    Grado B. Rasagilina ha satifecho los requisitos para ser considerada un tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la EP inicial.
     
     
    Amantadina
    El clorhidrato de amantadina es un fármaco de la clase de las adamantanaminas. Su actividad antiparkinsoniana fue descubierta de forma accidental, inicialmente fue comercializado como agente antiviral. El mecanismo de acción no es conocido con precisión. Incrementa la liberación de dopamina en las terminales nerviosas y retrasa su recaptación, además, actúa como agonista dopaminérgico y como antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Este último aspecto se ha postulado como mecanismo implicado en la reducción de las disquinesias inducidas por levodopa. Finalmente presenta acción anticolinérgica. Recomendaciones 
    Grado C. Amantadina es eficaz en la enfermedad de Parkinson tanto en monoterapia como coadyuvante. 
    Grado B. Amantadina es eficaz en la reducción de discinesias relacionadas con el tratamiento con levodopa.
     

     

    Anticolinérgicos
    Existen dos tipos de receptores colinérgicos, los muscarínicos y los nicotínicos. Los receptores muscarínicos son proteínas G-receptor ligadas y los nicotínicos están ligados a los canalesionicos. Los anticolinérgicos antiparkinsonianos actúan específicamente sobre los receptores muscarínicos. Durante años fueron el tratamiento antiparkinsoniano por excelencia. Actualmente están en desuso por poder provocar síntomas adversos cognitivos, estados confusionales, y por estar relacionado con un mayor depósito de amiloide a nivel cerebral. 
    Recomendaciones 
    Grado B. Los fármacos anticolinérgicos son clínicamente útiles en el tratamiento sintomático de la EP tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos. Sin embargo, el balance beneficio/efectos secundarios es generalmente desfavorable.
    Grado C. En la actualidad, los anticolinérgicos se consideran marginales en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson; no se recomienda su uso, salvo en casos excepcionales de temblor parkinsoniano severo resistente a otros tratamientos.
     
     
    Duodopa
    Duodopa® es una formula galénica de levodopa para su infusión enteral, a través de una sonda de gastrostomía. Se presenta en contenedores de 100 ml (levodopa 2000 mg /Carbidopa 500 mg) que se ajustan a un sistema portátil para la infusión intraduodenal. Duodopa® permite una administración continuada de levodopa, y al mantenerse los niveles plasmáticos estables, permite revertir o disminuir claramente las complicaciones motoras de la EP avanzada. 
    Recomendaciones:
    Grado C. Duodopa® es eficaz para el control de las fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.
     

     

    Estimulación cerebral profunda
    El núcleo ventral intermedio del tálamo (Vim) ha sido la diana quirúrgica más ampliamente empleada en el tratamiento del temblor parkinsoniano. En él se identifican células que descargan a la frecuencia del temblor, de modo que la lesión o estimulación del mismo induce una gran mejoría en este síntoma. La observación de que el ligamiento accidental de la arteria coroidea anterior mejoraba los signos parkinsonianos añadió el globo pálido interno (GPi) como diana quirúrgica en la EP. De este modo se comenzaron a realizar palidotomías (lesión del GPi) en los años 90 en pacientes con EP avanzada. Mientras que la reducción de las disquinesias inducidas por los tratamientos dopaminérgicos fue muy significativa, la mejoría en los signos cardinales de la enfermedad no fue tan importante. Además, la aplicación bilateral de este tratamiento indujo un número importante de efectos adversos. La introducción de la técnica de estimulación cerebral profunda (ECP) por esta época provocó un abandono del tratamiento ablativo en favor de la estimulación, con un efecto clínico similar pero con menos morbilidad. Posteriormente, se vio que la estimulación del núcleo subtalámico mejoraba todos los síntomas cardinales de la EP (excepto la alteración de los reflejos posturales). La estimulación cerebral profunda consiste en la implantación de dos electrodos en determinados ganglios de la base que están hiperexcitados en la EP, que van unidos a un generador de impulsos que se coloca de forma subcutánea, similar a un marcapasos, y que mediante la estimulación eléctrica inhibe a esos núcleos. Mediante esta estimulación se consigue un efecto similar al mejor On que se obtiene con levodopa: solo serían candidatos a este procedimiento aquellos pacientes que mantengan una buena respuesta a levodopa. 
     
    Recomendaciones:
        Estimulación Cerebral Profunda del núcleo subtalámico 
    Grado C. La ECP del NST puede aplicarse a pacientes con EP que 1) Tengan complicaciones motoras que no mejoren con el tratamiento médico convencional; 2) Respondan bien a la levodopa; 3) Se encuentren en buena situación biológica, sin co-morbilidad significativa; 4) No presenten una enfermedad mental activa clínicamente significativa como por ejemplo depresión o demencia; 5) En el estudio prequirúrgico debe considerarse el riesgo de suicidio en aquellos pacientes con antecedentes de ideación suicida o intentos previos.

     

        Estimulación Cerebral Profunda del globo pálido interno
    Grado C. Aunque en el momento actual no hay evidencia suficiente para hacer recomendaciones, la ECP bilateral del GPi puede aplicarse a pacientes con EP de características similares a las reseñadas en el apartado de la ECP del NST. Sin embargo, teniendo en cuenta su menor nivel de evidencia y escasa difusión actual, su uso está limitado a pacientes seleccionados en centros con experiencia específica.

     

        Estimulación Cerebral Profunda del núcleo VIM del tálamo
    Grado C La ECP del VIM puede ser considerada como una opción en pacientes con EP predominantemente tremórica y donde la ECP del NST no puede ser realizada. No hay suficiente evidencia para considerar que la ECP del VIM mejore las complicaciones motoras ni el estado motor de la EP.
     
     
    Inhibidores de la colinesterasa
    Los inhibidores de colinesterasa actualmente comercializados en España son donepezilo, rivastigmina y galantamina. Rivastigmina es el más estudiado en la EP, y el único autorizado para el tratamiento de la demencia leve a moderada en la EP. Se trata de un inhibidor dual de la acetilcolinesterasa y de la butirilcolinesterasa cerebral. 
    Recomendaciones:
        Rivastigmina
    Grado A. Rivastigmina mejora de modo moderado la cognición, y las AVD en pacientes con EPD. 
    Grado C. Rivastigmina puede ser eficaz en el tratamiento de las alucinaciones visuales de la EP, incluso en ausencia de demencia. Su uso en este campo es aún experimental (evidencia de clase IV).
        Donepezilo
    Grado B. Donepezilo probablemente mejora la función cognitiva en pacientes con EP y Demencia.
    Grado C. Donepezilo puede ser eficaz en el tratamiento de las alucinaciones visuales de la EP, incluso en ausencia de demencia (varios estudios con evidencia de clase IV). 
        Galantamina
    Grado C. Galantamina podría ser útil en la EP y Demencia. Solo apoyado por un estudio con nivel de evidencia IV.
     

     

    Neurolépticos atípicos
        Clozapina
    Recomendación
    Grado B. Clozapina es eficaz en el control de la psicosis inducida por fármacos en la enfermedad de Parkinson.

     

        Quetiapina
    Recomendación
    Grado C. Quetapina es probablemente eficaz en el control de psicosis relacionada con medicación en la enfermedad de Parkinson.

     

        Risperidona
    Hay evidencia insuficiente para conocer la eficacia y seguridad de la Risperidona en la psicosis relacionada con fármacos de la enfermedad de Parkinson.

     

       Olanzapina 
    Recomendación
    Grado B. Olanzapina no debe ser utilizada en el control de psicosis relacionada con medicación en la enfermedad de Parkinson. A pesar de definirse como neuroléptico atípico puede empeorar los síntomas motores en la enfermedad de Parkinson.

     

        Ziprasidona 
    Recomendación
    Grado C. Ziprasidona es probablemente eficaz en el control de psicosis relacionada con medicación en la enfermedad de Parkinson.

     

        Amisulpride y aripiprazol:
    Recomendación
    Grado C. El aripripazol no debe ser utilizado en el control de psicosis relacionadas con medicación en la enfermedad de Parkinson. Sí puede empeorar los síntomas motores en la enfermedad de Parkinson. No hay información suficiente para recomendar el amilsulpride para esta indicación.

     

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