• Oligoastrocitoma (grado II)

    INTRODUCCIÓN
     Los oligoastrocitomas o gliomas mixtos de bajo grado (OA) pertenecen al grupo de los gliomas grado II según la clasificación de la OMS, y se caracterizan por presentar características histopatológicas y moleculares propias tanto de los astrocitomas difusos como de los oligodendrogliomas de bajo grado. Comparten a su vez con otros gliomas de bajo grado su característico curso indolente y su potencial malignización.
     


    NEUROIMAGEN
    Por imagen es indistinguible del oligodendroglioma (OD). En RM son lesiones focales bien delimitadas de sustancia blanca que pueden afectar al córtex y leptomeninges adyacentes, iso o hipointensas en T1 y con focos hiperintensos en T2, con captación moderada de contraste típicamente parcheada. Ocasionalmente aparecen mal delimitados, de aspecto infiltrativo [Oligoastrocitoma.jpg].559 Oligoastrocitoma.jpg
    HISTOPATOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
    Histológicamente, los OA presentan una celularidad moderada con escasas o nulas mitosis. Puede haber microcalcificaciones y degeneración microquística. En este tumor se distinguen células astrocitarias y células oligodendrogliales, que pueden estar en áreas claramente separadas (forma bifásica o compacta) o entremezcladas (forma difusa), que es lo más frecuente [Histopatología oligoastrocitoma.jpg].560 Histopatologia oligoastrocitoma.jpgDesde el punto de vista molecular destaca la presencia de mutaciones de la isocitrato dehidrogenasa 1 (IDH1) entre el 50% y el 83% de los OA, mutación descrita como evento temprano en la tumorogenesis (Yan et al; 2009). En estos tumores podemos encontrar tanto mutaciones en el gen TP53 como la co-delección 1p/19q característica de los oligodendrogliomas, pero no ambas alteraciones en el mismo tumor, dado que son mutuamente excluyentes.


    PRONÓSTICO


    Se han publicado diversos estudios para identificar factores que pueden influir en el pronóstico de estos tumores. La histología es el factor más obvio. En una serie de 167 pacientes, Leighton et al. encontraron una mayor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en los pacientes con oligodendroglioma o con oligoastrocitoma que en los que presentaban un astrocitoma puro (SLP: 5,6 frente a 4,4 años, p=0,054; SG:13 frente a 7,5 años, p=0,003). La edad < 40 años, las convulsiones como síntoma de presentación, y el índice de Karnofsky (KPS) >70 resultaron factores de buen pronóstico en el análisis uni y multivariante, así como la cirugía radical o con resto tumoral mínimo (Leighton et al; 1997). Varios marcadores moleculares han sido estudiados como factores pronósticos en los gliomas de bajo grado. En OA, al igual que en los OD, la pérdida de heterocigosidad en los cromosomas 1p y 19q se ha relacionado con un mejor pronóstico (Ohgaki et al; 2005). La presencia de metilación en el promotor del gen de la O6-metilguanin DNA metil-transferasa (MGMT) ha demostrado ser un factor predictivo de respuesta al tratamiento con temozolomida (Everhard et al; 2006).



    TRATAMIENTO


    En cuanto al tratamiento del OA hay que tener en cuenta que hasta hace muy poco los ensayos clínicos incluían astrocitomas difusos, oligodendrogliomas grado II y oligoastrocitomas mixtos como gliomas de bajo grado, y la mayoría de los datos disponibles provienen de resultados del análisis por subgrupos de dichos ensayos. Las opciones terapéuticas que se plantean son: observación, cirugía, radioterapia y quimioterapia.


      Observación


    La observación estricta, con controles radiológicos (RM) cada 3 meses el primer año y posteriormente cada 6 meses en años sucesivos, se recomienda en aquellos pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos, e incluso en aquellos con crisis epilépticas al diagnostico, pero bien controladas con tratamiento médico (Rect. et al; 1992). Esta opción terapéutica está contraindicada en aquellos pacientes cuya sintomatología no se controla con tratamiento médico.



      Cirugía


    La cirugía en los OA permite la obtención de material para llegar al diagnóstico definitivo y caracterización molecular del tumor, y es a su vez la primera maniobra terapéutica que, en la mayoría de los pacientes, además de mejorar la sintomatología, mejora el pronóstico. Varios estudios retrospectivos han demostrado que la extensión de la resección quirúrgica está relacionada con la supervivencia de los pacientes con OD (Sanai et al; 2008), y en estudios multivariantes la resección macroscópicamente completa aparece como el factor pronostico más importante (Smith et al; 2008)


     


    Radioterapia (RT)


    El manejo radioterápico de los OA es parecido al de los astrocitomas y oligodendrogliomas de bajo grado: la RT puede diferirse en los pacientes con buena situación clínica, siempre que se haga un seguimiento cuidadoso (Van den Bent et al; 2006). Se reservará la RT para lesiones no quirúrgicas sintomáticas, o en caso de resecciones incompletas. Se administran 50-54 Gy con un fraccionamiento convencional de 2 Gy por sesión, considerando el volumen diana como el lecho tumoral prequirúrgico más 1-2 cm de seguridad (Shaw et al; 2002). 
     


     Quimioterapia
     


    En los últimos años se han efectuado varios estudios para explorar el papel de la quimioterapia en los gliomas de bajo grado, pero existen pocos ensayos prospectivos que se hayan completado hasta el momento. La quimiosensibilidad de los OA es mayor que la de los astrocitomas difusos (AD), pero tan solo se acerca a la de los OD en aquellos casos con co-delección 1p/19q. Aún no se dispone de una evidencia firme sobre el beneficio de la quimioterapia post-quirúrgica, en monoterapia o en combinación con radioterapia en pacientes con OA, ni datos sobre el momento mas adecuado para el tratamiento con quimioterapia en estos pacientes. Al igual que en los AD y en los OD, basándonos en los resultados de los ensayos internacionales EORTC 26951 y RTOG 9802 la quimioterapia tipo PCV adyuvante a la radioterapia (“temprana”) mejora la supervivencia libre de progresión pero no la supervivencia global comparada con el tratamiento quimioterápico (PCV) administrado en el momento de la progresión (Ruiz et al; 2009).
     



     Tratamiento de las recurrencias
     


    En el momento de la progresión la quimioterapia según esquema PCV se estableció a finales de los 90 como tratamiento estándar en OD, y por extensión en los OA. Los estudios publicados por Van den Bent et al. (Van den Bent et al; 1998), y Soffietti et al. (Soffietti et al; 1998), objetivaron una tasa de respuestas cercana al 60% y una mediana de tiempo a la progresión entre 12 y 18 meses, ocasionalmente mucho mas prolongada (>24 meses). Dada la conocida toxicidad (sobre todo hematológica y gastro-intestinal) de la combinación, en los últimos años se han realizado varios estudios fase II con temozolomida en OD recurrentes (Brandes et al; 2006, Van den Bent et al; 2003). Las tasas de respuestas varían entre el 46% y el 55%, con una supervivencia libre de progresión a 12 meses entre el 40% y el 50%, y una mediana de supervivencia libre de progresión entre 10 y 12 meses. Estos resultados son similares a los obtenidos con PCV, pero con menos toxicidad secundaria. Por este motivo, a pesar de que no disponemos de ningún estudio randomizado que compare directamente los dos esquemas de tratamiento, la temozolomida en monoterapia es el fármaco de elección para el tratamiento del OA recurrente.
     


    En el tratamiento de progresiones sucesivas se recomienda la temozolomida en aquellos casos en los que la primera progresión se haya tratado con PCV, y la combinación irinotecan-bevacizumab en pacientes pediátricos multitratados se ha utilizado con resultados muy positivos (Packer et al; 2009). Actualmente la combinación de mesilato de imatinib e hidroxiurea está siendo estudiada en un ensayo fase II como tratamiento de gliomas de bajo grado recurrentes.
     


    BIBLIOGRAFÍA
     


    Brandes AA, Tosoni A, Cavallo g, et al. (2006). Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation status, 1p and 19q delections, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective GICNO study. J Clin Oncol 2006; 24: 4746-4753.
     


    Everhard S, Kaloshi G, Criniere E, et al. (2006). MGMT methylation : a marker of response to temozolomide in low-grade gliomas. Ann Neurol. 60: 740-743.
     


    Leighton C, Fisher B, Bauman G, Depiero S, Stitt L et al. (1997). Supratentorial low-grade glioma in adults: an analysis of prognostic factors and timing of radiation. J Clin Oncol.15:1294-301.
     


    Ohgaki H. Genetic pathways to glioblastomas. (2005). Neuropatology. 25: 1-7.
     


    Packer RJ, Jakacki R, Horn M, Rood B, Vezina G et al. (2009). Objective response of multiply recurrent low-grade gliomas to bevacizumab and irinotecan. Pediatr Blood Cancer. 52: 791-5.
     


    Recht LD, Lew R, Smith TW. (1992). Suspected low-grade glioma: is deferring treatment safe? Ann Neurol. 31:431-436.
     


    Ruiz J, Lesser GJ. Low-grade gliomas. (2009). Curr Treat Options Oncol. 10: 231-242.
     


    Sanai N, Berger MS. (2008). Glioma extent of resection and its impact in patient outcome. Neurosurgery. 62: 753-764.
     


    Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, O'Fallon J, O'Neill B et al. (2002). Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol.. 20:2267-2276.
     


    Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al. (2008). Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 26: 1338-1345.
     


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    Van der Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ, et al. (1998). Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro-oncology group. Neurology. 51: 1140-1145.
     


    Van der Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA, et al. (2003). Phase II study of first line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol. 21: 2525-2528.
     


    Van den Bent MJ, Afra D, De witte O, et al. (2006). Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 366: 985-990. 
     


    Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. (2009). IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 360: 765-773.