• Mecanismos neuronales y de recuperación funcional

    Las lesiones del sistema nervioso central provocadas por un traumatismo, una enfermedad cerebrovascular aguda o una enfermedad degenerativa se manifiestan mediante una serie de síntomas, que no son sino el reflejo de una alteración en alguno de estos niveles: bioquímico, sináptico, anatómico o fisiológico (y generalmente ocurre en varios de éstos a la vez o consecutivamente).


    El tratamiento farmacológico de algunas enfermedades neurológicas como la Enfermedad de Alzheimer ha experimentado un notable desarrollo en los últimos años. Sin embargo, todavía no ha sucedido lo mismo en otros casos, como es el déficit cognitivo secundario al traumatismo craneoencefálico (TCE), las secuelas neurológicas del ictus o las alteraciones cognitivas que ocurren en otras enfermedades neurológicas como esclerosis múltiple, demencia frontal, demencia por cuerpos de Lewy, etc
    En los últimos años ha habido un creciente interés por descubrir los mecanismos neuronales que conlleva una lesión cerebral. Aunque en algunos casos, la causa del daño cerebral es conocida, el resultado final de esta lesión no es la consecuencia de un simple acontecimiento, sino que el suceso inicial va seguido de una cascada de alteraciones celulares que pueden comprometer regiones cerebrales que no recibieron directamente el impacto de la lesión. Una vez que esta cadena de acontecimientos neurobiológicos se apacigua, se inician los procesos de reparación del Sistema Nervioso Central (SNC), muchos de los cuales implican el aumento de conexiones sinápticas.
    Aunque ninguno de estos procesos reemplaza correctamente el tejido dañado o perdido, sí se observa a menudo una mejoría de la conducta asociada, debido bien a la recuperación de tejido dañado, bien a la reorganización funcional del SNC. Por ello parece razonable buscar terapias que puedan aumentar la eficacia de estos procesos de compensación y lograr una mayor recuperación funcional.


    El estudio de los mecanismos de recuperación se ha realizado, fundamentalmente en cerebros de animales, especialmente en ratas. Estas investigaciones han demostrado que después de una lesión, en el SNC se ponen en marcha procesos como la regeneración de neuronas afectadas, el crecimiento de fibras nerviosas, la sinaptogénesis reactiva y la activación de células madre que dan lugar  a neuronas y células estructurales del SNC conocidas como glía. En su acción influyen factores como la edad, la naturaleza de la lesión, las hormonas, factores genéticos, la redundancia de circuitos neuronales, etc. Este conjunto de fenómenos se denomina plasticidad cerebral.
    La plasticidad es una propiedad del cerebro que permite cambiar su propia organización y funcionamiento para adaptarse a las lesiones, los cambios debido al envejecimiento o a ciertos acontecimientos ambientales. De esta manera, si los circuitos neuronales se pueden modificar después de una lesión, entonces también se podría anticipar algún cambio a nivel funcional. Igualmente, la reorganización cortical podría ser estimulada por la aplicación exógena de diferentes tratamientos que podrían facilitar la formación sináptica.


    Las alteraciones cerebrales que ocurren tras el daño cerebral suelen ser a dos niveles: alteración del sistema de neurotransmisores y alteración del funcionamiento de los canales iónicos. Los fármacos actuarán mediante distintos mecanismos:
    • A nivel de los neurotransmisores pueden actuar:
       o Estimulando su liberación: Son los llamados fármacos agonistas. Dentro de este grupo podemos destacar los agonistas dopaminérgicos (por ejemplo: amantadina), que incrementan la síntesis de dopamina, siendo utilizados en la Enfermedad de Parkinson, principalmente. 
       o Inhibiendo su liberación: Conocidos como fármacos antagonistas, bloquean el acceso o el enlace de los agonistas con sus receptores. Dentro de este grupo habría que destacar, por ejemplo, los betabloqueantes, como el propranolol, que bloquean o disminuyen la respuesta cardiovascular que promueven las hormonas adrenalina y noradrenalina, también denominadas hormonas del estrés.
       o Modulando: Fármacos neuromoduladores. La neuromodulación consiste en la modificación de la cantidad de neurotransmisor presente en la hendidura sináptica bien inhibiendo su destrucción, aportando sus precursores o inhibiendo su recaptación. Entre estos se encuentran:
         • Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, que aumentan la cantidad de serotonina en el espacio sináptico. La serotonina es un neurotransmisor de gran interés en la esfera psíquica, participando en el control de la ansiedad y en la patogenia de la depresión.
        • Fármacos antiepilépticos con mecanismo sobre el sistema GABA, (neurotransmisor inhibidor) incrementando su concentración en la vesícula sináptica, o bien mediante la modulación de receptores GABA, reduciendo la excitabilidad neuronal. A este grupo pertenecen fármacos como el topiramato, el ácido valproico o la gabapentina.
        • Fármacos antiepilépticos que actúan sobre el sistema glutamatérgico: Se unen a los diferentes receptores del sistema (AMPA, Kainato, Glicina) y reducen la actividad de este neurotransmisor excitador.
         • A nivel de los canales iónicos actúan abriendo canales y favoreciendo la entrada de iones en la zona postsináptica, o bien cerrando / bloqueando canales y por tanto bloqueando el paso de iones. Diversos fármacos antiepilépticos como el acido valproidco, lamotrigina, carbamazepina tienen su acción principal sobre los diferentes canales iónicos de sodio, potasio y calcio.


    Otro aspecto a tener en cuenta es que el proceso de recuperación espontánea del cerebro se hace más evidente en los primeros tres-seis meses después de la lesión, y a partir de aquí, la recuperación continúa durante varios años, pero la curva es “negativamente acelerada”, lo que significa que a medida que más tiempo trascurre, más difícil va a ser observar y estimar los cambios. Un hecho muy importante que hay que destacar es que los patrones de recuperación son muy variables, cada individuo ha sufrido unas lesiones particulares, con una etiología, localización y extensión determinadas, en un cerebro específico, con lo cual resultan muy difíciles las comparaciones interindividuales.


    Los principales factores que influyen en los procesos de recuperación del paciente con lesiones cerebrales son: edad de aparición, etiología, localización de las lesiones, grado de deterioro cognitivo previo, condiciones médicas, aparición de complicaciones, etc. Otras variables que también se han mostrado muy influyentes son la conciencia del paciente acerca de sus limitaciones, la motivación, los trastornos de la comunicación, el apoyo familiar, etc.


    Tras un daño cerebral sobrevenido (DCS), y como consecuencia de todos los cambios a nivel anatómico, fisiológico y molecular que ocurren en el cerebro, los pacientes presentan una serie de síntomas físicos, sensoriales, cognitivos y psicopatológicos. En el mejor de los casos, dichas alteraciones se resolverán en unas semanas, pero en casos de mayor gravedad adoptarán un carácter duradero que impedirá a la persona retomar la vida que anteriormente desempeñaba. os cambios físicos son más evidentes que los de la cognitiva y conductual. Una persona con una fractura en la pierna, tiene un déficit visible y obvio. Puede que reclame la ayuda de otras personas durante un tiempo para moverse y hacer ciertas cosas, pero en cualquier otro sentido, es la misma de antes. Piensa del mismo modo y tiene las mismas reacciones emocionales que antes de la lesión; en definitiva su personalidad se encuentra preservada.


    En cambio, si en vez de una lesión traumatológica hubiera sufrido un daño cerebral, es posible que ahora se comporte de un modo diferente. La velocidad de procesamiento de la información puede ser más lenta, tendrá problemas de memoria, dificultades para organizar sus tareas y puede presentar reacciones emocionales desproporcionadas. En este sentido conviene destacar que, aunque los cambios físicos son más evidentes, las alteraciones cognitivas y conductuales son, con frecuencia, muy persistentes y condicionan el resultado final del proceso rehabilitador. 
    De hecho, todos los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes que han sufrido un DCS documentan que, una vez recibida el alta médica y abandonado el hospital, las alteraciones cognitivas y conductuales constituyen el principal obstáculo para poder desarrollar actividades básicas e instrumentales de la vida cotidiana, mantener relaciones interpersonales satisfactorias y volver a una actividad laboral productiva.


    Los objetivos del tratamiento farmacológico deben incluir tanto la mejoría del rendimiento cognitivo, como la reducción de la discapacidad funcional y ambos aspectos deben ser cuantificados con sus correspondientes métodos.
    Señalar que a la hora de analizar la eficacia de un determinado agente terapéutico, es importante tener en cuenta que si bien pudiera producir mejoría en los déficits neuropsicológicos, por otra parte podría empeorar otras funciones neurológicas, cognoscitivas, motoras o conductuales, y ofrecer, finalmente, un resultado global negativo.


    El tratamiento farmacológico se dirigirá fundamentalmente a tres aspectos: compensar, potenciar o modificar los efectos funcionales producidos por el proceso patológico sobre el sistema nervioso.
       • Compensación: Supone la suplencia directa de un trastorno neurofisiológico inherente a un determinado proceso patológico, como la falta de un neurotransmisor (por ejemplo, el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa en la Enfermedad de Alzheimer, o la L-Dopa en la enfermedad de Parkinson) o la hiperestimulación por parte de un neurotransmisor (uso de antagonistas de los receptores de NMDA)
       • Potenciación: Para potenciar o facilitar los mecanismos compensatorios fisiológicos (reorganización funcional) del SNC es necesario conocer los cambios neurobiológicos asociados al proceso patológico que causa el déficit, pudiendo ser similares o diferentes entre las distintas etiologías.
       • Modificación (del curso de la enfermedad): cuando lo que se pretende es modificar el proceso patológico para evitar o enlentecer la progresión de la lesión neurológica, se pueden considerar las diferentes terapias que abarcan desde la prevención secundaria de la patología cerebrovascular (uso de antiagregantes para prevenir un nuevo ictus), el tratamiento en fase aguda (trombolisis en el ictus agudo) o tratamientos de neuroprotección dirigidos a reducir las lesiones cerebrales causadas por diversos procesos (TCE o ictus), para preservar las funciones cognitivas.

    Excepto en este último supuesto (la modificación), en el cual el tratamiento se instauraría de forma preventiva o al cabo de un breve periodo de tiempo tras el inicio del proceso patológico, antes de que las lesión cerebral pudiera originar las alteraciones clínicas consecuentes, el resto de opciones terapéuticas se aplicarían una vez instaurado el déficit neuropsicológico, sea cual sea la causa.