• Complicaciones neurológicas de los trastornos hematológicos con anemia

    Se considera anemia cuando existe un descenso de la masa eritrocitaria, que resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a las células. En la práctica clínica se acepta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el hombre o 120 g/L (7,4 mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia cardíaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento plasmático que puede originar una pseudoanemia dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L). El hematocrito indica la proporción de células rojas en la sangre. Los  principales índices de mayor utilidad en el diagnóstico de las anemias son: el volumen corpuscular medio o VCM (normal es 87 ± 5u³), concentración hemoglobina media o HCM (normal es 29 ± 2 pg) y concentración hemoglobina media corpuscular o MCHC (normal 34 ± 2%).

    SÍNDROME ANÉMICO
    Cuando existe anemia se producen varios efectos clínicos, algunos debido a la hipoxia per se, pero en su mayoría a causa de diversos mecanismos compensadores. Los efectos neurológicos están en relación con la rapidez del mecanismo que produce la anemia. Así podemos detectar cefalea y sensación de mareo en anemias de rápida instauración, mientras que en casos de desarrollo lento los pacientes refieren astenia progresiva, cambios de humor con irritabilidad y disminución de la libido. También pueden referir falta de concentración y de memoria para los hechos recientes y por la noche pueden presentar insomnio, lo que aumenta más la sensación de cansancio (Hernández-Nieto et al; 2005).
    El signo de exploración por excelencia de la anemia es la palidez que se puede poner de manifiesto en la piel, mucosas y en el fondo de ojo. En anemias severas se han descrito retinopatía anémica con hemorragias y exudados algodonosos.
    ANEMIA POR DÉFICIT DE PRODUCCIÓN
    -  Anemia aplásica congénita (anemia de Fanconi).
    La anemia de Fanconi es una pancitopenia autosómica recesiva causada por un defecto genético en la población stem cell como consecuencia de una fragilidad cromosómica, que produce una panhipoplasia de la médula ósea ( Kutler et al; 2003).
    Ocurre en ambos sexos en la población del norte de Europa y en población americana del dicho origen. Originalmente Fanconi (Suiza) recogió una familia con tres hijos con anemia aplásica y con padres sanos.
    Los genes responsables identificados corresponden a los llamados genes housekeeping o genes de mantenimiento que están implicados en la reparación de los defectos de las stem cell.
    La fisiopatología es una proliferación y diferenciación desordenada de las células precursoras hematopoyéticas.
    Las características clínicas típicas son microcefalia, estatura corta, pulgares y radios anormales, manchas de hiper e hipopigmentación en la piel y anomalías estructurales en los riñones.
    Los pacientes pueden desarrollar una correcta escolarización. La anemia responde a pequeñas dosis de andrógenos, pero se tiene que vigilar el riesgo de neoplasia hepática  por andrógenos.
    -  Síndrome de Diamond-Blackfan.
    Es una aplasia pura de células rojas de la sangre también de origen genético. No se ha detectado una relación geográfica o étnica aunque los pacientes diagnosticados provienen de los registros del norte de Europa y América.
    Existe un fallo en las células precursoras de los hematíes, los defectos genéticos detectados son variables así como la severidad de la anemia.
    Los glóbulos rojos en sangre periférica pueden ser normales o macrocíticos, el recuento de reticulocitos es bajo. La biopsia de médula ósea puede ser normal a excepción cuando decrecen los precursores de la serie roja.
    Se tiene que hacer diagnóstico diferencial con infecciones virales o defectos en el timo.
    Los corticoesteroides son efectivos en el 50 % de los pacientes y los casos severos requieren transfusiones. También se ha ensayado con éxito terapias con Ciclosporina-A, interferon y metaclopmida (Charles et al; 1996).
    - Diseritropoyesis congénita.
    Se han detectado otros 3 fenotipos, tipo I y tipo II autosómicos recesivos y tipo III autosómico dominante. Caracterizados por una eritropoyesis ineficaz y en la médula ósea se observa una hiperplasia de células precursoras con múltiples anormalidades nucleares. El recuento reticulocitario es bajo acompañado de esplenomegalia por la destrucción de los eritrocitos anormales (Wickramasinghe et al; 1997).
    Parece que el origen de esta patología reside en un defectuoso control de la maduración de la membrana del eritrocito. La variedad tipo II (hereditary erythroblastic anemia with acid serum test, [HEMPAS]) se pone de manifiesto por el test positivo en suero ácido y la hemolisis es más intensa que en los otros casos, y por tanto los depósitos y la saturación de las proteínas transportadoras de hierro son altos.
    La anemia aparece en la edad infantil o de adulto joven, macrocitosis, esplenomegalia, ictericia, bajo índice reticulocitario y altos depósitos de hierro.
    En el tratamiento se ha utilizado ácido fólico y vitaminas, así como complemento de hierro, raramente requieren transfusiones o trasplante de médula ósea.
    - Anemia por déficit de hierro.
    La anemia por falta de depósitos de hierro es la anemia más frecuente y es de tipo microcítica e hipocrómica. El déficit de hierro (sideropenia) en ausencia de anemia afecta a la viscosidad relativa de la sangre, pues cambia la deformabilidad de la membrana de los hematíes. Por tanto, en la policitemia (exceso de hematíes, ya sea de origen primario como secundario) como en la sideropenia relativa pueden afectar a la viscosidad de la sangre y favorecer los fenómenos de isquemia cerebral de pequeño vaso.
    El déficit de hierro con o sin anemia está asociado al trastornos como la ingesta compulsiva (pica) de tierra, arcilla, placas de pintura o hielo y movimientos anormales de extremidades (síndrome de piernas inquietas).
    El síndrome de piernas inquietas (restless legs syndrome) provoca habitualmente insomnio y consiste en una sensación punzante o de tirantez profunda y desagradable en las piernas, los pies y ocasionalmente los brazos y que se asocia a un meneo o retorcimiento continuo de los dedos cuando el paciente descansa (Ekborn et al; 1970). Afecta frecuentemente a mujeres. En la polisomnografia se puede detectar la presencia de mioclonias nocturnas. La asociación de piernas inquietas, mioclonias nocturnas y acatisia se conoce como síndrome de Ekborn.
    Es conocido que los ganglios de la base son ricos en hierro y que alteraciones del estrés oxidativo puede ocasionar lesiones en esta localización, aunque la relación fisiopatológica entre los movimientos anormales y el déficit de hierro es por ahora desconocida. Muchos de los pacientes con síndrome de piernas inquietas y déficit de hierro responden con la reposición mediante comida rica en hierro o suplementos. Otros mejoran con clonazepam a la hora de dormir u otras benzodiacepinas; también se ha observado beneficio tras la administración de L-dopa, pramipexol, clonidina o clomipramina. En un paciente con síndrome de piernas inquietas se debe hacer un estudio de sangre periférica que puede incluir un frotis, niveles de hierro unido a proteínas de trasporte e incluso en casos severos la detección de sangre oculta en heces.
    - Déficit de cobalamina (vitamina B12).
    Las causas de déficit de vitamina B12 se pueden resumir en:
    - Dieta con carencias vitamínicas (pobre en contenido animal o bacteriano).
    - Déficit de absorción:
    1. Déficit de factor intrínseco: anemia perniciosa, gastrectomía.
    2. Malabsorción intestinal: sprue, resección, by-pass, enfermedad de íleon terminal.
    3. Síndrome de asa ciega, teniasis.
    - Alteración del metabolismo o aumento de los requerimientos: tirotoxicosis, embarazo, neoplasia.
    La anemia perniciosa es la causa más frecuente de déficit de vitamina B12 y está ocasionada por la deficiencia de factor intrínseco secretado por las células parietales de las glándulas del fundus gástrico. El factor intrínseco es una mucoproteína necesaria para la absorción de la vitamina B12 (factor extrínseco) a nivel intestinal. En la anemia perniciosa se produce una gastritis inmunomediada y que se puede evidenciar mediante la determinación de anticuerpos anti-factor intrínseco o anti células parietales en suero. Esta patología se asocia a otras de origen autoinmune como el vitíligo o la tiroiditis.
    La vitamina B12 existe en dos formas bioquímicas la metilcobalamina y la adenosilcobalamina que actúan como cofactores en múltiples procesos metabólicos celulares. La metilcobalamina actúa como intercambiadora de grupos metilo entre metiltetrahidrofolato a homocisteina para originar tetrahidrofolato, muy necesario para la síntesis del ADN, y metionina. Un fallo en este sistema provoca una alteración en la síntesis de ADN y un acúmulo de homocisteina consecuentemente. El óxido nitroso es un inhibidor de la metil-transferasa y que puede precipitar una degeneración combinada subaguda del sistema nervioso, cuando se usa éste como anestésico general en pacientes con déficit de cobalamina que no era conocido previamente (anesthesia paresthetica) ( Kinsella et al; 1995).
    La adenosilcobalamina participa en el ciclo de Krebs en el punto metabólico del ácido propiónico al convetir metilmalonil-CoA en succinil-CoA. De forma que un fallo en este sistema produce un acúmulo de metilmalónico con la correspondiente toxicidad para el sistema nervioso para la formación de la vaina de mielina.
    Determinar los niveles de homocisteina y ácido metilmalónico en suero es un test sensible que revela los fallos intracelulares en el metabolismo de la vitamina B12. La homocisteina también se eleva en la deficiencia de ácido fólico, por lo que el ácido metilmalónico es más específico para deficiencias de vitamina B12.
    Las alteraciones neurológicas que se observan más frecuentemente en el déficit de vitamina B12 son lesiones a nivel del cordón medular, alteraciones mentales y neuropatía óptica (Adams et al; 1944):
    - Degeneración medular combinada subaguda.
    Consiste en una esclerosis posterolateral de medula espinal, caracterizada clínicamente por debilidad y parestesias. Espasticidad en extremidades inferiores que puede evolucionar a una paraparesia espástica. Pérdida de la sensibilidad propioceptiva, signo de Romberg positivo y afectación de la marcha (pseudotabética). Signo de Babinski presente habitualmente, con reflejos osteotendinosos de afectación variable. En los casos avanzados puede aparecer clonus.
    El déficit de vitamina B12 puro se relaciona más bien la mielopatía señalada, pero muchos de los pacientes con déficit de vitamina B12 también refieren hipoestesia distal con velocidades de conducción reducida en sistema nervioso periférico, ello indica la existencia de una neuropatía asociada. Estos casos pueden corresponder más bien al déficit de vitamina B12 concomitante con el de ácido fólico. Patológicamente se relaciona con la degeneración de sustancia blanca medular y ocasionalmente cerebral. En su inicio puede afectar a los cordones posteriores de la médula cervical baja y torácica alta con extensión progresiva hacia segmentos superiores e inferiores e implicación de cordones laterales. Ello se puede poner de manifiesto en la RMN medular con aumento de la intensidad en la secuencia T2 en estos niveles. Microscópicamente consiste en edema y destrucción de la sustancia blanca medular y degeneración axonal posterior, y una sustitución posterior por gliosis, la sustancia gris suele ser respetada. Las lesiones focales no son simétricas y se extienden a distintos niveles con la consecuente afectación clínica (Victor M et al, 1956).
    - Alteraciones mentales.
    Están con frecuencia presentes en deficiencias de vitamina B12. Son características la inatención, la confusión, la somnolencia, la apatía y el trastorno delirante. También puede desarrollar un deterioro cognitivo asociado junto con los alteraciones mentales.
    - Neuropatía óptica.
    Es típica la afectación bilateral de ambos nervios ópticos y se caracteriza con una pérdida de la viveza y la sensibilidad para los colores, por la afectación de las vías visuales correspondiente al área centrocecal. Es rara la asociación de las tres manifestaciones neurológicas por el déficit de vitamina B12, pues lo más frecuente es hallar cada una de ellas por aislado. Incluso detectarse una neuropatía óptica subclínica que se ponga de manifiesto mediante potenciales evocados visuales. Se han descrito asociaciones de mielopatía y neuropatía óptica de carácter epidémico en países como Cuba, por déficit nutricional crónico de vitaminas del grupo B,  junto con consumo de alcohol, tóxicos como la cianida del tabaco y el consumo de mandioca (Roman et al; 1995). El diagnóstico diferencial se debe efectuar con otras neuropatías ópticas como la tabaco-alcohólica, diabética y neuritis óptica de Leber.
    El diagnóstico del déficit de vitamina B12 se detecta por los hallazgos de laboratorio como anemia macrocítica, hipersegmentación de neutrófilos, elevación de LDH y los niveles de vitamina B12 en sangre. Tal y como se ha señalado anteriormente, la elevación de ácido metilmalónico en orina. El diagnóstico de anemia perniciosa se pone de manifiesto mediante el test de Schilling y la determinación de anticuerpos anti factor intrínseco o anti célula parietal en suero.
    El tratamiento consiste en la administración de vitamina B12 intramuscular u oral mediante complementos vitamínicos incluidos en la dieta (Hillman et al; 1968).
    En pacientes con anemia megaloblástica la administración solo de ácido fólico puede corregir la anemia, pero agravar las lesiones neurológicas.
    - Déficit de ácido fólico.
    Las causas de déficit de ácido fólico se pueden resumir:
    - Deficiencias en la dieta (bajo contenido en verduras o vísceras).
    - Déficit en la absorción:
    1. Malabsorción intestinal (sprue, diverticulosis, by-pass gastrointestinal).
    2. Síndrome de asa ciega.
    - Alteraciones metabólicas:
    1. Incremento de las necesidades (hemolisis, embarazo, neoplasia).
    2. Alteración en la utilización (hepatopatía, antagonistas de ácido fólico).
    El déficit de ácido fólico se detecta frecuentemente en la mujer durante el embarazo y en el hombre en los casos de alcoholismo.
    El ácido fólico se absorbe en el intestino delgado y en las células es reducido por enzimas específicas a ácido tetrahidrofólico muy útil en la síntesis de ADN, en un punto metabólico común donde también participa la vitamina B12. El fallo en la síntesis ADN genera una falta de maduración de las células precursoras de células rojas y produce megaloblastos.
    El déficit de ambas vitaminas provoca unos efectos clínicos similares, de forma que incluso la falta de una puede producir la mala utilización de la otra.
    El déficit de ácido fólico se caracteriza fundamentalmente por una polineuropatía axonal con una clínica de parestesias y disestesias junto con debilidad en la fuerza. Es más frecuente detectar neuropatías por atrapamiento como el túnel carpiano, meralgia parestésica, parálisis cubital o peroneal en estos casos.
    El diagnóstico de déficit de ácido fólico se efectúa mediante determinaciones de laboratorio con una anemia macrocítica, aumento del índice reticulocitario, del hierro, potasio y del LDH en suero. Y la determinación de ácido fólico sérico.
    El tratamiento es la reposición oral o la profilaxis en casos en los que se prevean estados deficitarios, como por ejemplo el embarazo.

    ANEMIA POR EXCESIVA DESTRUCCIÓN (HEMOLISIS)
    - Enfermedad hemolítica del recién nacido (kernicterus).
    Esta alteración perinatal ha ido decreciendo en la medida que se realiza sistemáticamente la detección de anticuerpos sanguíneos frente a antígenos de los glóbulos rojos (sobre todo Rh) y la administración a las gestantes previamente al parto, de inmunoglobulinas anti anticuerpo D (Rho D), para evitar la sensibilización de la madre (Fibey et al; 1995).
    Se produce una hemolisis en la primera semana posterior al parto,  en los casos más graves se caracteriza por un hidrops fetalis con muerte del paciente si no se diagnostica a tiempo.
    En los casos más leves se conoce como kernicterus, el lactante está somnoliento, no come bien, presenta llanto agudo y pierde los reflejos neonatales de forma transitoria. Con la evolución del cuadro, el tono muscular aumenta progresivamente hasta alcanzar opistótonos y a veces espasmos de los extensores. Posteriormente el bebé presenta hipotonía y en los primeros años se hacen evidentes todas las anomalías neurológicas, entre ellas problemas para dirigir la mirada –en especial hacia arriba-, pérdida de audición de tonos agudos, atetosis, distonía y trastorno del desarrollo.
    Las lesiones cerebrales provienen del depósito de la bilirrubina en los ganglios de la base, especialmente globo pálido y el núcleo subtalámico, el vermis cerebeloso y el núcleo dentado. Otras zonas afectadas son los hipocampos y algunos núcleos de nervios craneales (oculomotores y estatoacústicos).
    Su tratamiento fundamental es la prevención, una vez sucedido el apoyo proviene de la fisioterapia y la terapia ocupacional así como correctores ortopédicos.
    - Hemoglobinopatías.
    La hemoglobina (Hb) es un tetrámero de cadenas polipeptídicas globulares que en la sangre se encuentra en tres formas normalmente: HbA (αα-ββ), HbA2 (αα-δδ) y HbF o fetal (αα-γγ). La sustitución de un aminoácido en una de las cadenas polipeptídicas de origen genético puede cambiar la estructura bioquímica de la molécula de la Hb, su conformación tridimensional y su función en el transporte del oxígeno a los tejidos. A estas patologías de manera genérica se las conocen como hemoglobinopatías y las más conocidas son las siguientes:
    - Drepanocitosis o anemia falciforme (sickle cell anemia).
    Es la hemoglobinopatía más prevalente en el mundo y se ha identificado en todas las razas, pero está más extendida en África, Oriente Medio y el Mediterráneo. Es una anemia autosómica recesiva. En los casos heterocigóticos (rasgo drepanocítico) se produce una sustitución de una valina por glicina en la sexta posición de ambas cadena β-globínica de la HbA, se conoce como HbS y presenta una concentración de HbS < 50 % de la cifra total de hemoglobina. Esta alteración estructural de la Hb provoca a su vez una deformación del hematíe que adquiere el aspecto de hoz (de ahí el nombre de falciforme), con el consecuente aumento de la viscosidad de la sangre, bloqueo en la circulación capilar en los diferentes tejidos y microinfartos. El rasgo drepanocítico rara vez produce sintomatología y además parece conferir cierta protección ante la infección de malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo.
    En los casos homocigóticos o anemia de células falciformes, es cuando la concentración HbS > 50 % y se caracteriza por una anemia crónica asociada a crisis hemolíticas, desencadenadas al coincidir con infecciones, deshidratación, desoxigenación o frio. La HbS tiene menor afinidad por el O2 y su curva de disociación se desplaza a la derecha, así la gravedad de la anemia crónica está en relación con la concentración de HbF que se genera de forma compensatoria.
    Las complicaciones neurológicas de la anemia falciforme contribuyen a la expectativa de vida de estos pacientes y se  resumen en crisis de dolor, enfermedad vascular, infecciones y embolismo graso.
    La prevalencia de ictus puede llegar hasta el 20 %, suelen ser de curso recurrente y afecta fundamentalmente a los vasos de pequeño diámetro, cuya angiografía recuerda un patrón similar a la enfermedad de Moya Moya. El riesgo a tener ictus se puede monitorizar mediante técnicas no invasivas como el Ecodoppler Transcraneal del segmento supraclinoideo de la arteria carótida interna y cerebral media (Adams et al; 1997). También pueden ocurrir hemorragias como complicación (intracerebral, subaracnoidea, espinal o retiniana) ya que los capilares de la circulación colateral son más frágiles.
    Las infecciones son una complicación que genera un alto número de ingresos y en concreto las meningitis con un alto índice de mortalidad por sepsis. Los gérmenes más frecuentes son Streptococcus pneumonie y Haemophilus influenzae.
    El tratamiento que se propone para la anemia falciforme es el profiláctico con anticoagulación y transfusiones sanguíneas.
    - Talasemia.
    Se conoce como talasemias a aquellas hemoglobinopatías de origen genético (generalmente delecciones)  que se originan por un déficit de producción total o parcial de las cadenas alfa (α-talasemia) o beta (β-talasemia). 
    La más frecuente es la β-talasemia en su forma heterocigótica u homocigótica (anemia de Cooley o talasemia major).
    Las complicaciones neurológicas pueden ser divididas en infecciones o meningitis, compresión espinal por hematopoyesis extramedular y trastornos neuromusculares.
    El tratamiento básico de las talasemias depende del grado de anemia y las complicaciones. Las transfusiones sanguíneas periódicas se realizan para mantener una cifra de Hb > 120 g/L, la hemosiderosis se combate mediante quelantes del hierro por vía intravenosa (deferoxamina) o vía oral (deferiprona). Puede necesitarse esplenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento de volumen plasmático. Deben administrarse suplementos de ácido fólico.
    - Neuroacantocitosis.
    Existen múltiples síndromes con afectación neurológica y acantocitos en la sangre. El término acantocito deriva de la palabra griega “espina” y los acantocitos son eritrocitos espiculados derivados de una contracción anormal de su membrana celular.
    Todas las formas de neuroacantocitosis son infrecuentes.
    La neuroacantocitosis autosómico recesiva y se inicia alrededor de los 35 años de edad con un fenotipo muy parecido a la Enfermedad de Huntington, es decir trastornos del movimiento, cambios conductuales y cognitivos (Rampoldi et al; 2002). Aparecen corea, distonía, atetosis y tics, existen distonias orofacial importantes con protusión distónica de la lengua que interfiere a la ingesta de los alimentos. Muchos de los pacientes se muerden los labios y la lengua con disartria y disfagia. Los trastornos conductuales más frecuentes son ansiedad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y labilidad emocional. La demencia subcortical es una característica tardía. En muchos pacientes suele presentarse amiotrofia por miopatía y neuropatía proximal con CK elevada. Puede asociarse a crisis epilépticas.
    En los pacientes con neuroacantocitosis, los acantocitos están presentes > 5 % de los eritrocitos en sangre periférica. Los hallazgos patológicos en necropsias demuestran atrofia del caudado, putamen, globus palidus y sustancia negra con notable pérdida neuronal y gliosis.
    El tratamiento es sintomático e incluye generalmente el consejo genético.
    La primera enfermedad en la que se describieron los acantocitos fue la enfermedad de Bassen-Kornsweig, que consiste en la asociación de acantocitosis, abetalipoproteinemia, retinitis pigmentaria y ataxia.
    El síndrome de McLeod es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, relacionado con las mutaciones del gen XK, un gen del grupo Kell de los antígenos eritrocitarios que define un determinado grupo sanguíneo. Dichas mutaciones procesan un anormal truncamiento de un producto proteico o endotelina, muy importantes para la proliferación y el desarrollo de las células derivadas de la cresta neural y que participan en la neurotransmisión dopaminérgica.
    El síndrome de McLeod empieza alrededor de los 50 años y muestra un curso lentamente progresivo. Clínicamente se caracteriza por una polineuropatía axonal, miopatía y elevación de CK en suero. Presenta también movimientos anormales en forma de corea, tics faciales y crisis epilépticas. La miocardiopatía y la anemia hemolítica suelen estar presentes. En la RMN cerebral muestra generalmente una hiperseñal potenciada en T2 en el putamen lateral. Los hallazgos patológicos incluyen una intensa atrofia del caudado, pérdida de células pequeñas y gliosis en el putamen, pueden presentarse daños más leves en putamen, tálamo, sustancia negra y astas anteriores de médula espinal. El tratamiento también es sintomático.

    BIBLIOGRAFÍA
    - Adams RD, Kubik CS. Subacute degeneration of the brain in pernicious anemia. (1944). N Engl J Med. 231: 1-9.
    - Adams RJ, McKie VC, Carl EM et al. Long-term stroke risk in children with sickle cell disease screened with transcranial doppler. (1997). Ann Neurol. 42: 699-704.
    - Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, et al. (1996). The pathophysiology of pure-red cell aplasia: implicacions for the therapy. Blood. 87: 4831-4838.
    - Ekborn KA. Restless legs. (1970). En: Vinken PJ, Gryun GW (Ed). Handbook of Clinical Neurology. Vol 8. Diseases of Nerves. Part II. Cap 19. (pps 311-320). Amsterdam: Elselvier.
    - Fibey D, Hanson U, Wesstrom G. (1995). The prevalence of red cell antibodies and pregnancy correlated to the outcome of the newborn. Acta Obstet Gynecol Scand. 74: 687-692.
    - Hernández-Nieto L, Hernández-García T, Juncà J, Vives-Corrons JL, Martín-Vega C. (2005). Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias.
    - En: Farreras Rozman (Ed), Manual Medicina Interna, 15 Edición. (pps 1644-1669). Madrid: MMIV Elselvier España, S.A
    - Hillman RS, Adamson J, Burka E. (1968). Characteristics of vitamin B12  correction of the anormal erythropoiesis of pernicious anemia. Blood. 31: 419-432.
    - Kinsella LJ, Green R. (1995). “Anesthesia Paresthetica”: nitrous oxide-induced cobalamin deficiency. Neurology. 45: 1608-1610.
    - Kutler DI, Singh B, Satagopan J, et al. (2003). A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Resgistry (IFAR). Blood. 101: 1249-1256.
    - Rampoldi L, Danek A, Monaco AP. (2002). Clinical features and molecular basis of neuroacanthocytosis. J Mol Med. 80, 8: 475-491.
    - Roman GC. (1995). On politics and health: an epidemic on neurologic disese in Cuba. Ann Intern Med. 122: 530-533.
    - Wickramasinghe SN. (1997). Dyserythropoiesis and congenital dyserythropoietic anemias. Br J Haematol. 98: 785-797.